Báo cáo một trường hợp bệnh von Willebrand mắc phải

TÓM TẮT

Yếu tố von Willebrand là một thành phần hết sức quan trọng trong quá trình đông máu, vừa có tác dụng gắn kết tiểu cầu với thành mạch bị tổn thương, vừa đóng vai trò chuyên chở yếu tố VIII. Bất thường chức năng của yếu tố von Willebrand gây nên bệnh lý von Willebrand. Bệnh von Willebrand bẩm sinh là bệnh lý rối loạn đông máu di truyền phổ biến nhất, với tỉ lệ lên tới gần 1% dân số. Tuy nhiên, bệnh von Willebrand mắc phải rất hiếm gặp, và chẩn đoán cũng khó khăn, vì các xét nghiệm đặc hiệu để chẩn đoán bệnh chưa thể áp dụng rộng rãi trên lâm sàng. Vì vậy, chẩn đoán bệnh von Willebrand mắc phải chủ yếu dựa vào việc bệnh khởi phát muộn, bệnh nhân không có tiền căn gia đình rối loạn đông máu, và có bệnh lý nguyên nhân, mà trong nhiều trường hợp cũng không thể phát hiện. Chúng tôi báo cáo một trường hợp bệnh nhân bệnh von Willebrand mắc phải.

GIỚI THIỆU 

Yếu tố von Willebrand là một phân tử trọng lượng lớn, có vai trò quan trọng trong quá trình đông cầm máu. Yếu tố von Willebrand gắn kết với các thụ thể trên bề mặt tiểu cầu, liên kết tiểu cầu với thành mạch bị tổn thương, giúp hình thành cục máu đông. Ngoài ra, nó còn đóng vai trò chuyên chở yếu tố VIII. Bất thường về chất lượng hay số lượng yếu tố von Willebrand gây nên bệnh von Willebrand. Bệnh lý von Willebrand bẩm sinh là bệnh lý rối loạn đông máu di truyền phổ biến nhất, với khoảng 1% dân số thế giới mắc bệnh [2; 3; 6;7], và khoảng 1:1000 dân mắc bệnh có biểu hiện lâm sàng [3]. Bệnh lý von Willebrand mắc phải thì hiếm gặp hơn nhiều. Trong một nghiên cứu tổng hợp năm 2006, tác giả Hiroshi Mohri chỉ ghi nhận hơn 300 trường hợp được báo cáo trên toàn thế giới từ khi bệnh được phát hiện năm 1968 [2]. Chẩn đoán bệnh von Willebrand mắc phải rất khó khăn, vì các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh giống với bệnh von Willebrand bẩm sinh. Chẩn đoán chủ yếu dựa vào việc bệnh lý khởi phát muộn, bệnh nhân không có tiền căn gia đình, và phát hiện bệnh lý nguyên nhân. Có nhiều nguyên nhân gây nên bệnh lý von Willebrand mắc phải, với 4 cơ chế sinh bệnh chính: kháng thể đặc hiệu chống lại yếu tố von Willebrand, kháng thể không trung hòa làm hình thành phức hợp miễn dịch với yếu tố von Willebrand, tiêu thụ yếu tố von Willebrand bởi tế bào ác tính, tăng thoái giáng do men tiêu hủy protein, và giảm sản xuất [5]. Điều trị bệnh lý von Willebrand mắc phải chủ yếu là điều trị bệnh lý nguyên nhân. Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, không thể phát hiện bệnh lý này [6]. Ngoài ra, điều trị ngăn chặn và phòng ngừa chảy máu cũng hết sức quan trọng. Các thuốc thường được sử dụng là: Desmopressin (DDAVP), các hỗn hợp chứ nồng độ cao yếu tố VIII và yếu tố von Willebrand, IVIg, Glucocorticoids, Rituximab… [1;2;3;6;7] Tuy nhiên, nếu không điều trị được bệnh lý nguyên nhân, đáp ứng của bệnh nhân với các phương pháp trên chỉ là tạm thời [1].

Từ khóa: Yếu tố von Willebrand, xuất huyết, yếu tố đông máu

TRÌNH BÀY CA LÂM SÀNG 

Bệnh nhân nam TVD, 37 tuổi, là nông dân ở Bạc Liêu. Bệnh nhân không có tiền căn chảy máu kéo dài trên 15 phút, chảy máu nhiều sau thương tích, chảy máu nặng phải nhập viện. Gia đình bệnh nhân cũng không ghi nhận có thành viên có bệnh lý đông cầm máu. Bệnh nhân chưa từng mắc các bệnh lý nội khoa như bệnh thận mạn, hội chứng thận hư, bệnh lý tự miễn. Cách nhập viện 3 tuần, bệnh nhân bị hóc xương ở vùng khẩu cái mềm, tự dùng tay lấy ra. Sau đó bệnh nhân thấy vùng họng đau rát, chảy máu rỉ rả, máu đỏ tươi không có máu cục, kéo dài đến lúc nhập viện. Bệnh nhân có đến khám tại bệnh viện Răng-Hàm-Mặt Trung ương Thành phố Hồ Chí Minh, phát hiện vết loét vùng khẩu cái mềm bên trái. Bệnh nhân điều trị 2 tháng tại Bệnh viện Răng – Hàm – Mặt Trung ương Thành phố Hồ Chí Minh, chảy máu không cầm, lượng ít. Bệnh nhân được tiến hành các xét nghiệm đông máu tại bệnh viện Răng-Hàm-Mặt Trung ương Thành phố Hồ Chí Minh sau 2 tháng, kết quả: tiểu cầu 354 G/L, PT 13,4 giây, INR 1,00, Fibrinogen 3,29 g/L, aPTT 47 giây. Bệnh nhân sau đó được chuyển viện sang Bệnh viện Chợ Rẫy và nhập khoa Huyết học.

Vào khoa ghi nhận: Bệnh nhân tỉnh táo, không nhức đầu, không nôn ói, mạch 74 lần/phút, huyết áp 120/70 mmHg. Vùng khẩu cái mềm có vết loét kích thước khoảng 2X4 cm đang chảy máu, máu đỏ tươi, không có máu cục, ngoài ra không ghi nhận xuất huyết ở vị trí khác, các cơ quan khác cũng không ghi nhận bất thường. Các xét nghiệm vào thời điểm nhập viện có kết quả như sau: hồng cầu 4,16 T/L, Hemoglobin 115 g/L, Hematocrit 33,8%, MCV 81,2 fL, MCH 27,7 pg, bạch cầu 6,3 G/L, Neutrophil chiếm 50,3%, Lymphocyte chiếm 29,2%, tiểu cầu 628 G/L, PT, INR, Fibrinogen trong ngưỡng bình thường, aPTT 48,8 giây, hoạt độ yếu tố VIII 33,9%, hoạt độ yếu tố IX 64,2%, hoạt độ yếu tố XI 71,1%. Các xét nghiệm chức năng tiểu cầu bằng hệ thống PFA-100 cho kết quả: CEPI có CT 300 giây, CADP 258 giây, P2Y Test 119 giây. Lúc này bệnh nhân được điều trị với Acid Tranexamic tiêm tĩnh mạch 1 gam/ngày thì thấy giảm chảy máu. 4 ngày sau nhập viện, bệnh nhân chảy máu trở lại ở vết loét. Kết quả xét nghiệm 4 ngày sau nhập viện: von Willebrand factor Antigen (vWF:Ag) 5,8%, hoạt độ cofactor Ristocetin (vWF:RCo) 0%. Lúc này, bệnh nhân được bổ sung thêm Desmopressin uống 0,1 mg uống 2 lần/ngày và kết tủa lạnh 10 khối truyền tĩnh mạch mỗi ngày, từ ngày thứ 5 đến ngày thứ 18. Ngày thứ 5 đến ngày thứ 18 sau nhập viện, bệnh nhân hết chảy máu, vết loét vùng khẩu cái lành dần. Kết quả xét nghiệm vào ngày thứ 12: hoạt độ yếu tố VIII 57,5%, von Willebrand Antigen 48,1%, hoạt độ von Willebrand Ristocetin Cofactor: 37,6%, kháng thể kháng nhân (ANA) âm tính, kháng thế kháng DNA chuỗi kép (Anti ds-DNA) âm tính, fT3, fT4, TSH trong giới hạn bình thường, điện di Protein huyết thanh: Giảm thành phần Albumin (40,9%), tăng thành phần Alpha 2 (14,3%) và Gamma (28,9%), β2 Microglobulin tăng (1707 µg/L). Kết quả xét nghiệm vào ngày 17 sau nhập viện: hoạt độ yếu tố VIII 29,6%, von Willebrand Antigen 20,3 %, hoạt độ von Willebrand Ristocetin Cofactor: 13,2 %. Vào ngày thứ 18, bệnh nhân xin xuất viện vì lý do cá nhân, không chảy máu thêm, vết loét lành.

Bảng 1: Tóm tắt diễn tiến lâm sàng, xét nghiệm và điều trị của bệnh nhân trong thời gian điều trị tại khoa Huyết học, Bệnh viện Chợ Rẫy

Ngày

 

Diễn tiến

1

2-3

4

5-11

12

17

Lâm sàng

Chảy máu không cầm, rỉ rả liên tục ở vết loét vùng khẩu cái mềm

Bệnh nhân giảm chảy máu dần

Chảy máu trở lại ở vết loét, lượng ít, rỉ rả, không cầm

Bệnh nhân hết chảy máu, vết loét lành dần

Bệnh nhân hết chảy máu, vết loét lành

Bệnh nhân hết chảy máu, vết loét lành

Xét nghiệm

Hồng cầu 4,16 T/L, Hemoglobin 115 g/L, Hematocrit 33,8%, MCV 81,2 fL, MCH 27,7 pg, bạch cầu 6,3 G/L, Neutrophil chiếm 50,3%, Lymphocyte chiếm 29,2%, tiểu cầu 628 G/L

PT, INR, Fibrinogen trong ngưỡng bình thường, aPTT 48,8 giây, hoạt độ yếu tố VIII 33,9%, hoạt độ yếu tố IX 64,2%, hoạt độ yếu tố XI 71,1%

PFA-100: CEPI 300 giây, CADP 258 giây, P2Y Test 119 giây

 

von Willebrand factor Antigen (vWF:Ag) 5,8%, hoạt độ cofactor Ristocetin (vWF:RCo) 0%

 

Hoạt độ yếu tố VIII 57,5%, von Willebrand Antigen 48,1%, hoạt độ von Willebrand Ristocetin Cofactor: 37,6%, kháng thể kháng nhân (ANA) âm tính, kháng thế kháng DNA chuỗi kép (Anti ds-DNA) âm tính, fT3, fT4, TSH trong giới hạn bình thường, điện di Protein huyết thanh: Giảm thành phần Albumin (40,9%), tăng thành phần Alpha 2 (14,3%) và Gamma (28,9%), β2 Microglobulin tăng (1707 µg/L)

Hoạt độ yếu tố VIII 29,6%, von Willebrand Antigen 20,3 %, hoạt độ von Willebrand Ristocetin Cofactor: 13,2 %

Điều trị

Acid Tranexamic 500 mg tiêm tĩnh mạch 2 lần/ngày

Acid Tranexamic 500 mg tiêm tĩnh mạch 2 lần/ngày

 

Acid Tranexamic 500 mg tiêm tĩnh mạch 2 lần/ngày

Desmopressin 0,1 mg uống 2 lần/ngày

Kết tủa lạnh 50ml truyền tĩnh mạch/ngày

Acid Tranexamic 500 mg tiêm tĩnh mạch 2 lần/ngày

Desmopressin 0,1 mg uống 2 lần/ngày

Kết tủa lạnh 50ml truyền tĩnh mạch/ngày

Acid Tranexamic 500 mg tiêm tĩnh mạch 2 lần/ngày

Desmopressin 0,1 mg uống 2 lần/ngày

Kết tủa lạnh 50ml truyền tĩnh mạch/ngày

Acid Tranexamic 500 mg tiêm tĩnh mạch 2 lần/ngày

Desmopressin 0,1 mg uống 2 lần/ngày

Kết tủa lạnh 50ml truyền tĩnh mạch/ngày

 
von willebrand
Hình 1. Hình ảnh bệnh nhân vào ngày thứ 4 và ngày thứ 17 sau nhập viện

BÀN LUẬN

Bệnh nhân của chúng tôi nhập viện vì một trình trạng chảy máu kéo dài bất thường sau vết thương, và được xác định có rối loạn đông máu với xét nghiệm aPTT kéo dài rất ít, xét nghiệm chức năng tiểu cầu với PFA-100 kéo dài. Sau đó bệnh nhân được xác định mắc bệnh Willebrand với xét nghiệm von Willebrand Antigen và hoạt độ von Willebrand Ristocetin Cofactor giảm còn rất thấp. Như vậy, trên một bệnh nhân có rối loạn đông máu với aPTT kéo dài, hoạt độ yếu tố VIII giảm, cần phải kiểm tra chức năng và nồng độ yếu tố von Willebrand để loại trừ bệnh lý von Willebrand. Ngoài ra, bệnh nhân có kết quả xét nghiệm chức năng tiểu cầu qua hệ thống PFA-100 bất thường trên cả 3 thông số CADP, CEPI, và P2Y Test, cũng gợi ý cho bệnh lý von Willebrand [3;7]. Tuy nhiên cần lưu ý rằng, theo nhiều tác giả, kết quả chức năng tiểu cầu trên có thể không thay đổi trong những trường hợp bệnh nhẹ [3]. Bệnh von Willebrand bẩm sinh được chia thành 6 type: 1, 2A, 2B, 2M, 2N và 3 dựa mức độ chảy máu, biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm, cơ chế bệnh sinh và cách di truyền [7]. Trong đó, type 3 thường có biểu hiện chảy máu rất nặng từ khi còn nhỏ, von Willebrand Antigen và  hoạt độ von Willebrand Ristocetin Cofactor rất thấp [3;7]. Bệnh von Willebrand mắc phải thường biểu hiện type 1 hay type 2A [2;5], nhưng trên bệnh nhân của chúng tôi, nếu phân loại, thuộc type 3, với von Willebrand Antigen 5,3 %, hoạt độ von Willebrand Ristocetin Cofactor: 0 % và kết quả chức năng tiểu cầu qua PFA-100 rối loạn nặng.

Bảng 2: Đặc điêm xét nghiệm giúp phân biệt các type bệnh von Willebrand (Nguồn [7])

Type    

 

 

Xét nghiệm

1

2A

2B

2M

2N

3

vWF:Ag

Giảm, nhẹ đến trung bình

Giảm nhẹ

Giảm nhẹ

Giảm nhẹ

Bình thường hoặc giảm nhẹ

Giảm nặng, hoặc bằng 0

vWF:RCo

Giảm, nhẹ đến trung bình

Giảm trung bình đến nặng

Giảm trung bình

Giảm trung bình

Bình thường hoặc giảm nhẹ

Giảm nặng, hoặc bằng 0

Yếu tố VIII

Bình thường hoặc giảm nhẹ

Bình thường hoặc giảm nhẹ

Bình thường hoặc giảm nhẹ

Bình thường hoặc giảm nhẹ

Giảm trung bình

1-9 IU/dL

PFA-100 CT

Bình thường hay kéo dài ít

Kéo dài ít

Kéo dài ít

Kéo dài ít

Bình thường

Kéo dài nhiều

Số lượng tiểu cầu

Bình thường

Bình thường

Giảm hoặc bình thường

 

Bình thường

Bình thường

Bình thường

Một vấn đề nữa trong chẩn đoán bệnh nhân này, đó là xác định bệnh nhân có bệnh lý von Willebrand bẩm sinh hay mắc phải. Tác giả Tiede và cộng sự đã đề nghị một bảng các đặc điểm giúp phân loại như sau [1]:

Bảng 3: Đặc điểm phân biệt bệnh lý von Willebrand bẩm sinh và bệnh lý von Willebrand mắc phải (Nguồn: [1])

Đặc điểm

Bệnh von Willebrand mắc phải

Bệnh von Willebrand bẩm sinh

Hạn chế

Tiền căn cá nhân

Khởi phát chảy máu trễ trong đời

Có phẫu thuật/chấn thương nhẹ trước chảy máu

Khởi phát chảy máu sớm trong đời

Không chấn thương, không có sự kiện có thể dẫn đến chảy máu

Tùy thuộc vào mức độ yếu tố von Willebrand

Tiền sử gia đình

Không ghi nhận

Có ghi nhận

Tùy thuộc mức độ yếu tố von Willebrand

Bệnh lý căn nguyên

 

Không

Đôi khi chỉ là kèm theo

Xét nghiệm

Có sự hiện diện của kháng thể kháng yếu tố von Willebrand

Đột biến gene đặc hiệu

Tần suất phát hiện kháng thể thấp

Đôi khi có kháng thể đồng loài trong một số trường hợp bệnh von Willebrand bẩm sinh type 3

Đáp ứng đều trị

Lui bệnh sau khi giải quyết bệnh lý căn nguyên

Đáp ứng với IVIg (trong 1 số trường hợp)

Đáp ứng ngắn hạn với hỗn hợp yếu tố von Willebrand và Desmopressin

Đáp ứng hoàn toàn trong thời gian bán hủy của hỗn hợp yếu tố von Willebrand

 

Đáp ứng kéo dài với Desmopressin 0,1 mg uống 2 lần/ngày

Không thể khảo sát trước điều trị

Dựa trên các đặc điểm trên, chúng tôi cho rằng bệnh nhân mắc bệnh von Willebrand mắc phải, với các đặc điểm như: bệnh nhân chảy máu sau một chấn thương (hóc xương), xuất hiện muộn trong đời, không ghi nhận tiền căn gia đình có rối loạn đông máu, có đáp ứng với Desmopressin và kết tủa lạnh (ngưng chảy máu vào ngày thứ 5, sau 1 ngày điều trị Desmopressin và kết tủa lạnh, kết quả xét nghiệm von Willebrand Antigen, hoạt độ von Willebrand Ristocetin Cofactor, hoạt độ yếu tố VIII tăng đáng kể vào ngày thứ 12 sau nhập viện) nhưng chỉ thoáng qua (cả 3 xét nghiệm nêu trên đều giảm vào ngày thứ 17, mặc dù vẫn tiếp tục điều trị như cũ). Tuy nhiên, chúng tôi không phát hiện được bệnh lý căn nguyên nào, với các kết quả xét nghiệm chức năng tuyến giáp bình thường, xét nghiệm kháng thể kháng nhân và kháng thể kháng DNA chuỗi kép âm tính. Nhưng bệnh nhân lại có kết quả xét nghiệm điện di Protein huyết tương bất thường, với tăng thành phần Gamma globulin, có thể gặp trong một số tình trạng gây bệnh von Willebrand như bệnh lý tăng sinh dòng Lympho (Lymphoma, bệnh Waldenstrom, tăng sinh đơn dòng Gammaglobulin chưa rõ tầm quan trọng-MGUS, đa u tủy), bệnh lý tự miễn như viêm đa khớp dạng thấp… [4] Do đó, bệnh nhân có thể có một tình trạng bệnh lý tiềm ẩn gây bệnh von Willenbrand mắc phải và cần được theo dõi thêm để phát hiện và điều trị tình trạng này.

Về điều trị, chưa có một hướng dẫn cụ thể trên thế giới dành cho bệnh von Willebrand mắc phải. Hàng đầu là điều trị bệnh lý nguyên nhân, và đa số trường hợp bệnh Willebrand sẽ khỏi khi bệnh lý nền ổn định. Trong trường hợp bệnh nhân của chúng tôi, chưa phát hiện ra bệnh lý căn nguyên nên chưa thể điều trị. Về các phương pháp ngăn chặn và phòng ngừa chảy máu, tác giả Tiede và cộng sự nêu ra: Desmopressin. hỗn hợp chứa nồng độ cao yếu tố VIII và yếu tố von Willebrand, yếu tố VIIIa tái tổ hợp, chất chống tiêu sợi huyết, Immunoglobulin đường tĩnh mạch (IVIg) và thay huyết tương [1]. Bệnh nhân của chúng tôi được điều trị với chất chống tiêu sợi huyết (Acid tranexamic), Desmopressin và kết tủa lạnh, một hỗn hợp chứa nồng độ cao yếu tố VIII và yếu tố von Willebrand. Đối với Desmopressin, mà cơ chế chính là kích hoạt tế bào nội mạc mạch máu sản xuất yếu tố VIII và yếu tố von Willebrand qua con đường cAMP, tác giả trên khuyến cáo dùng liều 0.3 µg/kg đường tĩnh mạch 1-2 lần/ngày, và cho tỉ lệ đáp ứng chung là 32%, thay đổi tùy theo bệnh lý căn nguyên [1]. Đáp ứng với Desmopressin thường thoáng qua, có trường hợp chỉ kéo dài 4 giờ [1]. Chúng tôi dùng liều 0,1 mg uống 2 lần/ngày, và thấy có đáp ứng, nhưng đáp ứng cũng chỉ thoáng qua, như kết luận của tác giả. Cũng cần lưu ý rằng bệnh nhân von Willebrand bẩm sinh type 3 thường hiếm khi đáp ứng với Desmopressin [3]. Về hỗn hợp chứa nồng độ cao yếu tố VIII và yếu tố von Willebrand, mà trong trường hợp bệnh nhân của chúng tôi là kết tủa lạnh, tác giả thấy rằng tác dụng cũng chỉ kéo dài trong thời gian ngắn, vì thời gian bán hủy ngắn [1]. Chúng tôi cũng nhận thấy điều tương tự. Đối với Acid tranexamic, tác giả khuyến cáo dùng liều 20-25mg/kg 2-3 lần/ngày, có thể uống hay tiêm tĩnh mạch chậm, dùng để bổ trợ cho Desmopressin và kết tủa lạnh, và trong trường hợp chảy máu nhẹ, tại chỗ, có thể dùng đơn độc [1]. Chúng tôi đã sử dụng Acid tranexamic đơn độc trong ngày đầu tiên với liều 1 gam tiêm tĩnh mạch/ngày, nhưng không thấy hiệu quả.

KẾT LUẬN

Bệnh lý von Willebrand bẩm sinh thì rất phổ biến, tuy nhiên, bệnh lý von Willebrand mắc phải rất hiếm gặp, và khi gặp cũng rất khó để chẩn đoán. Hiện nay cũng chưa có một hướng dẫn điều trị thống nhất cho bệnh. Chúng tôi báo cáo một trường hợp bệnh nhân von Willebrand mắc phải, đã được phát hiện và điều trị tại Khoa Huyết học, Bệnh viện Chợ Rẫy.

Đọc thêm: Hemophilia A có chất ức chế: ca lâm sàng chấn thương cần phẫu thuật lớn và chăm sóc chuyên sâu

Trả lời