Bệnh nhân COVID-19 có kháng thể HIT dương tính

TÓM TẮT

Bệnh nhân nam, nhập viện vì khó thở, được chẩn đoán nhiễm COVID-19 mức độ năng. Trong quá trình điều trị (có sử dụng Heparin), bệnh nhân phát hiện giảm tiểu cầu dần dầu kèm huyết khối, được chẩn đoán Giảm tiểu cầu do Heparin (HIT). Bệnh nhân được chuyển kháng đông, tiểu cầu tăng trở lại sau 2 tuần.
Các điểm cần lưu ý của ca lâm sàng này:
• COVID-19 có thể liên quan đến việc tăng tỷ lệ hiện diện kháng thể HIT
• Kháng thể HIT có thể làm phức tạp việc điều trị COVID-19, đặc biệt là trong cơ sở ICU
• Nhiễm trùng do vi khuẩn có thể góp phần phát triển kháng thể HIT ở bệnh nhân COVID-19
• Đồng dương tính với các kháng thể kháng phospholipid có thể xuất hiện và có thể gây kh1o khăn hơn nữa cho chiến lược điều trị đối với nhóm bệnh nhân này.
• Bệnh nhân COVID-19 có kháng thể HIT dương tính dường như có kết cục rất xấu
• Các nghiên cứu trong tương lai tập trung vào các yếu tố nguy cơ, điều trị và tiên lượng bệnh nhân COVID-19 có kháng thể HIT dương tính cần được tiến hành

GIỚI THIỆU

COVID-19, hội chứng hô hấp cấp tính liên quan đến nhiễm virus SARS-CoV-2, đã nhanh chóng trở thành vấn đề y tế quan trọng nhất kể từ khi xuất hiện vào tháng 12 năm 2019, cướp đi sinh mạng của gần 6 triệu người trên toàn thế giới [1]. Bệnh có thể gây ra các triệu chứng khác nhau, do tác động đến nhiều cơ quan và hệ thống của bệnh nhân, trong đó huyết khối và tăng đông máu liên quan đến COVID-19 đã được chứng minh là một trong những biểu hiện nghiêm trọng nhất của bệnh. Do đó, theo các hướng dẫn đã được công bố, dự phòng huyết khối bằng thuốc chống đông, đặc biệt là heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) và heparin không phân đoạn (UFH), đã trở thành một phương pháp chính trong điều trị COVID-19 [2]. Ngoài ra, những bệnh nhân bị bệnh nặng cần điều trị tại đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) có thể cần dùng heparin liều cao và lâu dài nếu được chỉ định các biện pháp can thiệp như liệu pháp thay thế thận liên tục (CRRT), oxy hóa màng ngoài cơ thể (ECMO) hoặc chạy thận nhân tạo ngắt quãng (IHD.) Tuy nhiên, sử dụng heparin lâu dài cũng đi kèm với nguy cơ Giảm tiểu cầu do heparin (HIT), một tác dụng phụ không phổ biến nhưng có khả năng gây tử vong của heparin. Còn nguy hiểm hơn, COVID-19 cũng có liên quan đến việc gia tăng tỷ lệ HIT, đặc biệt là trong ICU [3]. Do đó, điều quan trọng nhất đối với các bác sĩ điều trị bệnh nhân COVID-19 là xác định những người có nguy cơ phát triển HIT, để đưa ra hướng xử trí kịp thời đối với tình trạng đó.

Từ khóa: covid-19, kháng thể HIT dương tính, kháng thể kháng phospholipid, heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH), heparin không phân đoạn (UFH)

TRÌNH BÀY CA LÂM SÀNG

Bệnh nhân nam, 71 tuổi, nhập viện vì ho, khó thở. Bệnh nhân được xét nghiệm RT PCR SARS-CoV2 dương tính, Xquang ngực thẳng phát hiện tổn thương nhu mô phổi lan tỏa 2 bên nên được chỉ định thở oxy dòng cao (HFNC), kèm sử dụng Heparin không phân đoạn truyền liên tục (chỉnh liều duy trì aPTT 45-60s). Xét nghiệm ban đầu: tiểu cầu 210 G/L, D-Dimer 3740 ng/ml. Sau 07 ngày từ lúc nhập viện bệnh nhân thấy đau, tê chân phải, siêu âm mạch máu phát hiện huyết khối tĩnh mạch sâu cẳng chân phải. Sau 11 ngày từ lúc nhập viện bệnh nhân thấy khó thở tăng dần, mệt nhiều, xét nghiệm thấy số lượng tiểu cầu giảm còn 90 G/L. Bệnh nhân được làm thêm các xét nghiệm chẩn đoán nguyên nhân giảm tiểu cầu, kết quả HIT-Ab 2,1 UI/ml, anti Beta2-Glycoprotein dương tính, D-Dimer 61110 ng/ml. Ngoài ra kết quả cấy đàm dương tính với vi khuẩn Acinetobacter baumanii. Bệnh nhân được ngưng Heparin, chuyển sang sử dụng Rivaroxaban 20 mg/ngày. Sau 15 ngày số lượng tiểu cầu bệnh nhân hồi phục (154 G/L), D-Dimer giảm. Tuy nhiên viêm phổi diễn tiến nặng hơn về hô hấp và tử vong do suy hô hấp sau 30 ngày điều trị.

BÀN LUẬN

COVID-19 gây nên tình trạng tăng đông thông qua nhiều cơ chế, trong đó có sự xuất hiện của các kháng thể bất thường, bao gồm kháng thể HIT. HIT là biến chứng không chảy máu thường gặp và nghiêm trọng nhất của sử dụng Heparin, gây ra bởi kháng thể bất thường kháng phức hợp yếu tố 4 tiểu cầu (PF4)-Heparin. Kháng thể này kích hoạt tiểu cầu, tạo huyết khối hàng loạt trong cơ thể, gây giảm số lượng tiểu cầu và có thể dẫn đến tử vong. Để chẩn đoán HIT, trên lâm sàng ta dựa vào thang điểm 4T’s Score:

covid-19
(Nguồn: Hội Tim mạch học quốc gia Việt Nam)

 

Tổn thương da trong HIT. Nguồn: Yamasaki K, Kyotani M, Urase Y, Goto Y, Kenzaka T. Heparin-induced thrombocytopenia during IgA vasculitis: a case report. Oxford Medical Case Reports. 2021 Mar;2021(3):omab002. DOI: 10.1093/omcr/omab002 

Tuy nhiên, cần lưu ý rằng bệnh nhân COVID-19 thường có số lượng tiểu cầu thấp và D-Dimer tăng cao, do đó chấm điểm theo thang điểm 4T’s có thể không chính xác. Ngoài ra, huyết khối cũng chỉ gặp ở khoảng 60% bệnh nhân COVID-19 mắc HIT, do đó khó có thể dựa vào bằng chứng huyết khối để chẩn đoán HIT [2].

Về xét nghiệm, chúng ta cần một xét nghiệm kháng thể và một xét nghiệm chức năng đối với kháng thể kháng PF4 / Heparin để xác định HIT [3]. Tuy nhiên, các xét nghiệm chức năng rất khó thực hiện, thời gian trả kết quả lâu và trong nhiều trường hợp, như ở Việt Nam hiện nay, không có sẵn. May mắn thay, các xét nghiệm huyết thanh học hiện nay có độ nhạy và độ đặc hiệu cực cao. Ví dụ, một xét nghiệm hóa phát quang đa giá có độ nhạy là 97,9% và độ đặc hiệu là 93,1% với giá trị điểm cắt từ 1,0 đến 2,8 U / ml và độ nhạy 98,3%, độ đặc hiệu là 97,5% đối với điểm cắt trên 2,8 U / ml [4].

Tần suất HIT rất thấp, dưới 1% ngay cả trong những đối tượng cần dùng heparin kéo dài như CRRT và ECMO [5, 6]. Tuy nhiên, một phân tích gộp gần đây đã chỉ ra rằng trong khi tần suất chung của HIT trong COVID-19 không thay đổi, HIT phổ biến hơn nhiều ở những bệnh nhân COVID-19 bị bệnh nặng so với các trường hợp ICU khác, với tỷ lệ là 2,2% [2]. Bình thường, HIT sẽ xuất hiện sau khoảng 5-14 ngày dùng heparin, và ở bệnh nhân COVID-19 cũng thường là tương tự [2]. Ngoài ra, nguy cơ xuất hiện HIT ở bệnh nhân chỉ dùng heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) dự phòng là khá nhỏ, với tỷ lệ 0,2%, so với heparin không phân đoạn [7]. Tuy nhiên, trong các báo cáo trường hợp trước đây về HIT ở COVID-19, ít nhất 5 bệnh nhân chỉ được dùng LMWH ở liều dự phòng [2]. Hơn nữa, có 1 bệnh nhân được báo cáo là không tiếp xúc với heparin [8], gợi ý chẩn đoán HIT tự phát, một rối loạn tạo huyết khối đặc trưng bởi sự hiện diện của kháng thể HIT mà không cần tiếp xúc với heparin trước đó, thường đi kèm với bệnh cảnh cấp tính, nặng nề và tử vong gần như chắc chắn. Nhìn chung, những phát hiện này gợi ý rằng COVID-19 có thể làm tăng khả năng xuất hiện kháng thể HIT có hoặc không sử dụng UFH lâu dài, đặc biệt là trong môi trường ICU.

Một yếu tố nguy cơ của HIT cũng cần chú ý ở bệnh nhân COVID-19 là nhiễm trùng thứ phát. Mối liên hệ giữa nhiễm vi khuẩn và kháng thể kháng PF4 / Heparin đã được mô tả trong một số báo cáo, với những vi khuẩn thường được báo cáo bao gồm Staphylococcus aureusEscherichia coli [9]. Các nghiên cứu in vitro cho thấy PF4 có thể liên kết với bề mặt vi khuẩn tích điện âm, do đó tạo ra các kháng thể nhắm mục tiêu vào các phức hợp PF4 / polyanion, chẳng hạn như phức hợp PF4 / Heparin [9]. Một báo cáo in vivo cũng cho thấy tỷ lệ nhiễm vi khuẩn ở bệnh nhân HIT tăng gấp 20 lần [10]. Với thực tế là bệnh nhân COVID-19 nằm viện lâu có nguy cơ nhiễm khuẩn thứ phát tăng cao, đây là một vấn đề hết sức quan trọng trong điều trị bệnh nhân COVID-19 nặng.

Phương thức điều trị HIT quan trọng nhất là thay thế heparin bằng một thuốc kháng đông khác để ngăn ngừa hình thành huyết khối và ngừng sản xuất kháng thể. Tuy nhiên, lựa chọn thuốc kháng đông tối ưu vẫn còn đang được tranh luận. Thông thường, các thuốc kháng đông tác dụng trực tiếp, đặc biệt là thuốc ức chế thrombin trực tiếp như lepirudin, danaparoid hoặc argatroban được ưu tiên [11]. Tuy nhiên, ở bệnh nhân COVID-19, có nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến việc lựa chọn thuốc chống đông máu. Thứ nhất, kháng thể kháng phospholipid là một phát hiện phổ biến trong COVID-19, với tỷ lệ lên đến 50% [12]. Kháng thể kháng phospholipid có thể can thiệp vào chẩn đoán HIT, đặc biệt khi không có các xét nghiệm chức năng, vì chúng cũng có thể gây ra giảm tiểu cầu và huyết khối. Hơn nữa, sự hiện diện của các kháng thể kháng phospholipid có thể hạn chế sự lựa chọn kháng đông của bác sĩ. Theo một số nghiên cứu, kháng đông đường uống tác dụng trực tiếp có thể làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối tái phát trong hội chứng kháng phospholipid [13, 14]. Tuy nhiên, quan sát này chỉ có thể giới hạn ở huyết khối động mạch hoặc bệnh nhân có hội chứng kháng phospholipid nguy cơ cao [13]. Do đó, có sự khác biệt giữa các hướng dẫn được công bố trên toàn cầu về các tình trạng huyết khối liên quan đến hội chứng kháng phospholipid. Hơn nữa, hầu như không có nghiên cứu chất lượng cao nào được thực hiện để làm rõ chiến lược điều trị tối ưu cho bệnh nhân COVID-19 có kháng thể kháng phospholipid dương tính. Do đó, chúng tôi tin rằng thuốc chống đông tác dụng trực tiếp vẫn có thể được sử dụng cho bệnh nhân COVID-19 có cả HIT và kháng thể kháng phospholipid và không có bằng chứng huyết khối động mạch, cho đến khi có bằng chứng gợi ý khác.

Một khía cạnh khác của việc lựa chọn thuốc kháng đông ở bệnh nhân COVID-19 bị HIT là hầu hết họ đều cần can thiệp xâm lấn như CRRT hoặc ECMO. Ở những trường hợp này, thuốc kháng đông được sử dụng phải dễ theo dõi và điều chỉnh để cân bằng giữa nguy cơ chảy máu và huyết khối. Do đó, các thuốc chống kháng đông đường tĩnh mạch có khoảng điều trị được xác định rõ ràng như lepirudin, argatroban hoặc bivalirudin thường được sử dụng [2]. Tuy nhiên, có những báo cáo mới xuất hiện cho thấy rằng thuốc chống đông máu đường uống như apixaban hoặc rivaroxaban có thể được sử dụng cho bệnh nhân này, ít nhất là tạm thời, đặc biệt nếu không có lựa chọn đường tĩnh mạch [15, 16]. Cá nhân chúng tôi đã có kinh nghiệm sử dụng rivaroxaban mà không gặp vấn đề gì ở bệnh nhân COVID-19 bị HIT đang sử dụng ECMO [17]. Nhìn chung, chúng tôi tin rằng sự lựa chọn thuốc kháng đông ở bệnh nhân COVID-19 có HIT dương tính, đặc biệt là những bệnh nhân đang điều trị chuyên sâu như CRRT hoặc ECMO, vẫn còn là một câu hỏi mở và cần được điều tra kỹ lưỡng trong các nghiên cứu trong tương lai.

Để theo dõi kết quả điều trị HIT, chúng ta dựa vào số lượng tiểu cầu. Thông thường số lượng tiểu cầu sẽ hồi phục sau khoảng 4-14 ngày. Kháng thể HIT có thể dương tính kéo dài đến vài tháng sau khi ngưng heparin. Do đó, không cần theo dõi nồng độ kháng thể HIT. Trong trường hợp không có xét nghiệm chức năng để chẩn đoán sác định HIT, nếu số lượng tiểu cầu tăng lên sau khi chuyển kháng đông có thể giúp khẳng định chẩn đoán HIT.

Cuối cùng nhưng không kém phần quan trọng, về kết cục của bệnh nhân. Một nghiên cứu báo cáo rằng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân COVID-19 có xét nghiệm HIT huyết thanh dương tính là 50%, cao hơn đáng kể so với tỷ lệ tử vong của tất cả bệnh nhân COVID-19 cần chăm sóc ICU trong cùng nghiên cứu [18]. Tuy nhiên, liệu sự kết hợp giữa HIT và COVID-19 có thể là nguyên nhân gây ra kết cục thảm khốc cho bệnh nhân nói chung hay không vẫn chưa rõ ràng, vì vẫn còn rất ít dữ liệu về nhóm bệnh nhân cụ thể này.

KẾT LUẬN

Sự hiện diện của kháng thể HIT là một biến chứng hiếm gặp nhưng có khả năng gây tử vong ở những bệnh nhân COVID-19 bị bệnh nặng, cụ thể hơn là những bệnh nhân cần chăm sóc ICU. Do những khó khăn trong chẩn đoán, các yếu tố nguy cơ chưa được phát hiện và sự không chắc chắn về chiến lược điều trị tối ưu cho những bệnh nhân này, các bác sĩ phải luôn biết về HIT trong COVID-19, để cải thiện kết cục cho bệnh nhân. Ngoài ra, các nghiên cứu cần được tiến hành trong tương lai để làm rõ những bí ẩn về tình trạng này, đặc biệt là các yếu tố nguy cơ và cách điều trị của nó.

Đọc thêm: Ca lâm sàng ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura-TTP)

Có thể bạn quan tâm

Trả lời