Ca lâm sàng sau đây là một bệnh nhi với chẩn đoán Bạch cầu cấp tiền tủy bào (Acute promyelocytic leukemia – APL), nguy cơ cao. Bệnh cảnh của bệnh nhân (BN) bao gồm có tình trạng đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) lúc nhập viện. Nhờ nhận diện chẩn đoán APL và bổ sung điều trị đặc hiệu sớm với ATRA (All-trans retinoic acid), kết hợp với điều trị hỗ trợ truyền chế phẩm máu, tình trạng DIC đã được kiểm soát. Kết quả, sau khi hoàn tất giai đoạn điều trị tấn công, BN đạt đáp ứng hoàn toàn về mặt tế bào học.
Chúng tôi xin trình bày cách tiếp cận chẩn đoán, các đặc điểm về lâm sàng, cận lâm sàng quan trọng và chiến lược điều trị ban đầu cho BN.
GIỚI THIỆU
Mục đích của bài viết là chia sẻ kinh nghiệm về cách tiếp cận một ca lâm sàng APL. Qua đó, góp phần giúp quý đồng nghiệp nhận diện, phát hiện, chẩn đoán và xử trí ban đầu sớm trên bệnh lý này.
Bạch cầu cấp (BCC) là loại ung thư phổ biến nhất ở trẻ em. Trong đó, bạch cầu cấp dòng tủy (Acute myeloid leukemia – AML) chiếm khoảng 15% [1]. APL là một dưới nhóm của AML, được phân loại AML M3 trong hệ thống phân loại FAB (Hệ thống phân loại Pháp – Mỹ – Anh). Theo WHO 2017, APL được xếp vào nhóm AML có bất thường di truyền tái diễn: APL với PML/RARα. APL chiếm khoảng 5%-20% số ca AML tùy vào vùng địa lý [2]. Bệnh đặc trưng bởi sự tích lũy các tiền tủy bào (Promyelocyte) trong tủy xương. Cơ chế bệnh sinh là do xuất hiện tổ hợp gen bất thường PML/RARα ở các tế bào ác tính, mà nguyên nhân phổ biến nhất là do chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể (NST) 15 và 17.
Điểm tạo nên sự khác biệt giữa APL với các dưới nhóm khác của AML chính từ việc: APL là một cấp cứu huyết học, bệnh diễn tiến nhanh và có tỷ lệ tử vong cao hơn hẳn trong giai đoạn sớm, so với các dưới nhóm khác. Tỷ lệ tử vong trong giai đoạn sớm cao thường do biến chứng rối loạn đông máu, trong đó nổi bật có tình trạng Đông máu nội mạch lan tỏa (DIC). Sinh lý bệnh dẫn tới DIC trong APL phức tạp, bao gồm nhiều cơ chế khác nhau mà theo cổ điển, đó là hậu quả của việc ly giải các tiền tủy bào và phóng thích các yếu tố tiền đông trong các hạt của chúng. [3]
Trái ngược lại với tiên lượng xấu trong giai đoạn đầu, bệnh lại có tiên lượng lâu dài tốt nhất trong các dưới nhóm của AML, được coi là bệnh có thể chữa khỏi nếu được điều trị hợp lý, với tỷ lệ sống còn 10 năm đạt 80-90% [4]. Do đó, việc nhận diện sớm, chẩn đoán và điều trị kịp thời bệnh lý này, giúp BN vượt qua giai đoạn nguy hiểm ban đầu là vô cùng quan trọng.
Từ khóa: Bạch cầu cấp tiền tủy bào, AML M3, APL, Acute promyelocytic leukemia, Đông máu nội mạch lan tỏa, DIC, ATRA.
TRÌNH BÀY CA LÂM SÀNG
Bệnh sử: Bé trai, 13 tuổi, nhập viện vì sốt. Cách nhập viện 1 tuần, bé xuất hiện chấm xuất huyết, bầm da rải rác toàn thân. Cách nhập viện 4 ngày, bé chảy máu răng rỉ rả lượng ít, khó cầm. Bé sốt 38oC nên được gia đình đưa tới khám tại bệnh viện địa phương. Tại đây, bé được xét nghiệm công thức máu, ghi nhận: thiếu máu và giảm tiểu cầu. Chẩn đoán: Giảm hai dòng tế bào máu chưa rõ nguyên nhân. Điều trị kháng sinh tĩnh mạch và chuyển tuyến chuyên khoa.
Trong thời gian bệnh, bé ăn uống được, tiêu tiểu bình thường, không sụt cân.
Tiền căn bản thân và gia đình không ghi nhận bất thường.
Lâm sàng
Bé tỉnh, tiếp xúc tốt
Sinh hiệu: Mạch 96 lần / phút; HA 120/70 mmHg; Nhiệt độ 38oC; SpO2 99%/Khí trời.
Niêm hồng vừa
Chấm xuất huyết, bầm da rải rác toàn thân. Chảy máu chân răng tự cầm.
Creatinin 83.8 umol/L; Ion đồ: Các chỉ số trong giới hạn bình thường.
CRP 105.8 mg/L.
5. Tổng phân tích nước tiểu: Không ghi nhận bất thường.
6. Chẩn đoán hình ảnh
X-quang ngực thẳng: Không ghi nhận bất thường
Siêu âm bụng: Gan lách không to.
Với những kết quả cận lâm sàng có được, tại thời điểm cấp cứu, BN được chẩn đoán: Theo dõi Sốt nhiễm trùng chưa rõ ổ nhiễm – Bạch cầu cấp hướng dòng tủy.
Xử trí cấp cứu: Đa truyền dịch, Kháng sinh tĩnh mạch (Ceftazidime và Amikacine), Truyền tiểu cầu.
BN được chỉ định thêm các xét nghiệm chuyên sâu về để chẩn đoán xác định bao gồm tủy đồ, dấu ấn miễn dịch, các xét nghiệm di truyền tế bào và sinh học phân tử.
Diễn tiến sau nhập viện 1 ngày. Về lâm sàng, BN không sốt lại, còn bầm da rải rác. Cận lâm sàng ghi nhận:
Công thức máu: Hb 8.3 g/dl; PLT 35 k/uL; WBC / Neutrophil 36.5 / 17.9 k/uL;
BN được làm thêm D-dimer, kết quả D-dimer > 20 ug/ml tăng rất cao.
Lúc này, xét nghiệm tế bào học tủy xương (tủy đồ) trả về với kết quả:
Tủy giàu. Giảm sinh 3 dòng tế bào tủy bình thường. Tăng tỷ lệ tế bào non khoảng 90% mật độ tế bào tủy, kích thước 16-20 micrometres, nhiễm sắc chất mịn. N/C khoảng 4/1, một số nhân tách đôi, dị dạng, nguyên sinh chất kiềm trung bình, chứa nhiều hạt, Auer, thể Faggots, cho phản ứng Peroxydase dương tính mạnh.
Lam máu: Hồng cầu aniso-poikilocytosis (+). Tiểu cầu giảm. Bạch cầu giảm S.neutrophil, hiện diện nhiều Promyelocyte.
Kết luận: Hình ảnh tủy: Bạch cầu cấp, hướng dòng tủy, type M3.
Hình 1. Hình ảnh tủy của BN với nhiều tế bào nhân tách đôi.Hình 2. Phản ứng Peroxidase dương tính mạnh
BN được chẩn đoán: Sốt nhiễm trùng chưa rõ ổ nhiễm – Đông máu nội mạch lan tỏa nghĩ do Bạch cầu cấp tiền tủy bào, nguy cơ cao.
Xử trí:
Bổ sung ATRA liều 25mg/m2 da/ngày chia 2 lần uống;
Truyền chế phẩm máu: tiểu cầu, kết tủa lạnh để đạt mục tiêu PLT > 50k/uL; Fibrinogen > 1.5g/l;
Theo dõi tình trạng DIC: triệu chứng xuất huyết, xét nghiệm PT, aPTT, Fibrinogen mỗi 12h.
Dự phòng hội chứng biệt hóa với Dexamethasone liều 5mg/m2 da/12h (tối đa 10mg); Theo dõi các triệu chứng của hội chứng biệt hóa trên lâm sàng (đo cân nặng, vòng bụng mỗi ngày) và cận lâm sàng (Công thức máu, X-quang ngực thẳng, siêu âm bụng, siêu âm tim).
Chỉ định khẩn xét nghiệm RT-PCR PML-RARα để chẩn đoán xác định APL để bổ sung sớm hóa trị liệu với nhóm Anthracycline.
Kết quả các xét nghiệm chuyên sâu khác như sau:
1. Dấu ấn miễn dịch (Mẫu tủy xương):
AML với HLA-DR âm tính, phù hợp với AML M3. Không có kiểu hình bất thường để theo dõi MRD (Minimal residual disease) sau điều trị.
Hình 3. Kết quả dấu ấn miễn dịch mẫu tủy xương
2. Sinh học phân tử
Nhiễm sắc thể đồ (Mẫu tủy xương): 46, XY, t(15;17)(q24;q21)[20]Hình 4. Kết quả Nhiễm sắc thể đồ mẫu tủy xương của BN.
Hình 4. Kết quả Nhiễm sắc thể đồ mẫu tủy xương của BN.
RT-PCR (Mẫu tủy xương): Khảo sát tổ hợp gen PML/RARα: Biểu hiện tổ hợp gen PML/RARα, type bcr3 – kích thước băng là 289 bp.Hình 5. Kết quả RT-PCR mẫu tủy xương của BN
Hình 5. Kết quả RT-PCR mẫu tủy xương của BN
FISH: Tỷ lệ chuyển vị t(15;17)(q24;q21.1) là 99% (phân tích 200 tế bào).
Hình 6. Kết quả FISH mẫu tủy xương của BN
Từ các xét nghiệm chuyên sâu kể trên, BN chẩn đoán xác định: Bạch cầu cấp tiền tủy bào, nguy cơ cao. Xử trí: Bổ sung thêm hóa trị liệu với nhóm Anthracycline.
Diễn tiến
Về vấn đề nhiễm trùng: BN chỉ sốt trong ngày đầu nhập viện, ngưng sốt sau đó. Cấy máu âm tính, BN được ngưng kháng sinh tĩnh mạch sau 10 ngày.
Về DIC: BN không xuất huyết dưới da nhiều hơn, không xuất huyết niêm mạc. BN cần truyền tiểu cầu và kết tủa lạnh khoảng 4 ngày sau khi nhập viện để ổn định tình trạng DIC. Diễn tiến số lượng tiểu cầu, Fibrinogen và các mốc thời điểm BN được truyền tiểu cầu, kết tủa lạnh như sau:
Biểu đồ 1. Diễn tiến số lượng Tiểu cầu và Bạch cầu của BN trong tuần đầu nhập viện.
Biểu đồ 2. Diễn tiến Fibrinogen của BN trong tuần đầu nhập viện
Chú thích: NV: nhập viện, Nx: ngày thứ x sau nhập viện / ngày x của ATRA; 6h, 18h: giờ thực tế trong ngày; TC: BN được truyền tiểu cầu, KTL: BN được truyền kết tủa lạnh.
Về APL: Trong quá trình điều trị giai đoạn tấn công, BN không có hội chứng biệt hóa. BN vào đủ thuốc theo phác đồ điều trị (phác đồ ICC APL 2008). BN có biến chứng suy tủy sâu sau hóa trị liệu vào N12-N17 của phác đồ. Cả ba dòng tế bào hồi phục sau đó trên công thức máu.
Xét nghiệm của BN sau giai đoạn tấn công:
Công thức máu: Hemoglobin 11.0 g/dl; Số lượng tiểu cầu PLT 384 k/uL; Số lượng bạch cầu: 3.9 k/uL, Neutrophil 2.2 k/uL.
Tủy đồ: Blast 3%.
Như vậy bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn sau giai đoạn tấn công.
Hướng điều trị tiếp theo: Tiếp tục điều trị giai đoạn tăng cường 1 của phác đồ.
BÀN LUẬN
Có thể thấy, đây là một bệnh nhi 13 tuổi có tình trạng sốt và hội chứng xuất huyết da niêm trên nền bệnh lý huyết học là BCC (Chỉ số Blast trên PMNB 80% > 20%). Hướng dòng tủy do Neutrophil chiếm ưu thế trong công thức bạch cầu. Khi đó, sốt trên BN này có thể do nguyên nhân nhiễm trùng trên cơ địa BN có bệnh máu ác tính, hoặc sốt ác tính trong BCC. Trên BN này, nguyên nhân nhiễm trùng được đưa lên hàng đầu và không thể loại trừ mặc dù chưa tìm thấy ổ nhiễm trùng trên lâm sàng và cận lâm sàng. Do đó, điều cần làm tại thời điểm cấp cứu để xử trí vấn đề sốt là cấy máu và bổ sung kháng sinh tĩnh mạch theo kinh nghiệm.
BN có tình trạng DIC. Chẩn đoán DIC trên BN này dựa trên thang điểm chẩn đoán ISTH DIC (Hội huyết khối và cầm máu quốc tế):
DIC Score (ISTH)
Tiêu chí
Điểm
Tiểu cầu (x 109) hoặc /uL
> 100
0
50 – 100
1
< 50
2
PT hoặc INR (Tỷ lệ được chuẩn hóa quốc tế)
INR < 1.3 (hoặc PT kéo dài < 3s)
0
INR 1.3 – 1.7 (hoặc PT kéo dài 3-6s)
1
INR > 1.7 (hoặc PT kéo dài > 6s)
2
Fibrinogen
> 1.0 g/l
0
≤ 1.0 g/l
1
D-dimer
Không tăng
0
Tăng mức độ trung bình (1-10 lần giới hạn trên bình thường)
1
Tăng mức độ nặng (>10 lần giới hạn trên bình thường)
2
Tổng điểm
Bảng 1. Thang điểm ISTH DIC
Điểm
Ý nghĩa
< 5 điểm
Không gợi DIC rõ ràng, lặp lại đánh giá sau 1-2 ngày
≥ 5 điểm
Phù hợp với DIC, đánh giá hàng ngày
Cụ thể, trong ca lâm sàng này BN có PLT < 50k/uL (35k/uL): 2 điểm; D-dimer tăng mức độ nặng (> 20 ug/ml): 2 điểm; PT kéo dài ≥ 6s (22.2s): 2 điểm; Fibrinogen ≥ 1 g/l (1.4 g/l): 0 điểm. Tổng: 7 điểm. Phù hợp với DIC. Lưu ý rằng số lượng tiểu cầu giảm cũng nằm trong bệnh cảnh bạch cầu cấp và có thể gây nhiễu khi tính thang điểm ISTH DIC. Tuy nhiên, nếu loại bỏ tiêu chuẩn về tiểu cầu, BN này có ít nhất 5 điểm, vẫn thỏa tiêu chuẩn DIC. Nếu nhìn lại, có thể thấy tình trạng DIC trên BN khả năng đã có từ thời điểm lúc nhập viện, khi mà tiểu cầu giảm nặng, kèm với PT kéo dài (19.1s). Xét nghiệm D-dimer từ thời điểm đó để nhận diện sớm DIC sẽ là tối ưu hơn cho BN.
Xử trí DIC bao gồm truyền chế phẩm máu để duy trì số lượng tiểu cầu > 50k/uL, Fibrinogen > 1.5g/l, đồng thời, điều quan trọng là phải giải quyết nguyên nhân gốc rễ của DIC. Nguyên nhân DIC trên BN này có 2 khả năng: do nhiễm trùng hoặc do BCC. Nguyên nhân do BCC được nghĩ tới nhiều hơn do tình trạng DIC được chẩn đoán vào thời điểm 1 ngày sau nhập viện, trong bối cảnh bạch cầu BN có xu hướng tăng lên. Nguyên nhân nhiễm trùng ít nghĩ do BN không sốt lại sau khi được điều trị kháng sinh tĩnh mạch từ khi nhập viện. Trong AML, dưới nhóm quan trọng, thường liên quan tới DIC là APL. Các yếu tố giúp gợi ý sớm chẩn đoán APL ngoài bằng chứng về rối loạn đông máu là: PMNB tăng promyelocyte với các đặc điểm hình thái: nhân tách đôi dạng hạt cà phê, bào tương nhiều hạt bắt màu acid, thể Auer, Faggots, phản ứng Peroxidase dương tính mạnh trên lam máu. Ngoài ra một dấu hiệu gián tiếp gợi ý APL là tăng giả tỉ lệ % và/hoặc trị tuyệt đối eosinophil trong công thức bạch cầu. Tăng chỉ số eosinophil trên những trường hợp APL là hậu quả của sai số từ một số loại máy phân tích huyết đồ nhận diện eosinophil dựa trên tính chất chứa nhiều hạt trong tế bào chất của chúng. Những máy này “nhận nhầm” các promyelocyte thành eosinophil do tế bào chất của promyelocyte cũng có nhiều hạt. Có thể thấy việc nhận diện promyelocyte dựa vào đặc điểm hình thái trên PMNB rất quan trọng, độ đặc hiệu cao và là cơ sở để bổ sung ATRA. Tuy nhiên, điều đó còn tùy thuộc vào kinh nghiệm của người đọc PMNB. Trên PMNB của BN này, tại thời điểm nhập viện, với số lượng bạch cầu cao trên công thức máu, các promyelocyte hoàn toàn có thể được phát hiện bởi một bác sĩ/kỹ thuật viên có kinh nghiệm, để bổ sung ATRA sớm mà không cần chờ tới kết quả tủy đồ. Về ATRA, đây là một thành tố quan trọng trong điều trị APL. Cơ chế tác dụng của ATRA là giúp các tế bào promyelocyte tiến tới các giai đoạn trưởng thành hơn, từ đó giảm thiểu các hạt chứa các yếu tố tiền đông được phóng thích từ các promyelocyte – chính là yếu tố khơi mào cho DIC. Với việc bổ sung ATRA và điều trị hỗ trợ truyền chế phẩm máu, lâm sàng của BN những ngày tiếp theo được duy trì ổn định, chỉ có xuất huyết dưới da cũ, không xuất huyết niêm mạc thêm. Tình trạng DIC được kiểm soát sau ngày thứ 4 của ATRA.
Chẩn đoán APL được xác định khi có kết quả RT-PCR ghi nhận có hiện diện tổ hợp gen PML/RARα trên các tế bào ác tính. Đây là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán APL. BN được xếp vào nhóm nguy cơ cao do số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán > 10k/uL (theo phác đồ ICC APL 2008 cũng như NCCN) [5] [6]. Phác đồ điều trị được sử dụng trên BN là ICC APL 2008, trong đó giai đoạn tấn công gồm ATRA và một thuốc thuộc nhóm Anthracycline. Liều ATRA 25mg/m2 da/ngày đối với trẻ em, trong khi ở người lớn là 45mg/m2 da/ngày. Lưu ý rất quan trọng trên những BN APL là phải tránh thực hiện thủ thuật xâm lấn trong giai đoạn đầu, như đặt sonde tĩnh mạch trung ương để truyền thuốc hoá trị liệu, do nguy cơ rối loạn đông máu.
Ngay sau khi bổ sung ATRA trên BN APL, cần phải cẩn trọng với một tình trạng gọi là Hội chứng biệt hóa (Differentiation syndrome – DS). DS, trước đây gọi là hội chứng retinoic acid, xảy ra trong khoảng ¼ đến ½ bệnh nhân APL, nhất là trên nhóm BN nguy cơ cao [7]. Hội chứng này xảy ra do hệ quả của cơn bão cytokine trong quá trình biến đổi của tế bào APL dưới ảnh hưởng của ATRA. Biểu hiện bằng sốt không giải thích được, tăng cân, khó thở, tràn dịch màng phổi, màng tim, thâm nhiễm phổi, suy thận, suy tim, tụt huyết áp hoặc bạch cầu tăng dần. Chẩn đoán khi có ít nhất 3 trong số các tiêu chuẩn kể trên [5]. DS có thể diễn tiến nặng và gây tử vong cho BN. Có chỉ định dự phòng DS trên nhóm BN nguy cơ cao với Dexamethasone liều 5mg/m2 da/12h x 2/ngày trong 5 ngày (tối đa 10mg) [5]. BN trên có một trong những triệu chứng của DS, đó là diễn tiến bạch cầu tăng cao dần, xảy ra trong 3 ngày đầu sau khi bổ sung ATRA (Biểu đồ 1). Khi đó, BN đã được theo dõi sát những triệu chứng khác về lâm sàng và cận lâm sàng của DS. Rất may, BN không sốt, không khó thở, cân nặng, vòng bụng không tăng thêm qua mỗi ngày và các xét nghiệm X-quang ngực thẳng, siêu âm bụng, siêu âm tim đều không ghi nhận bất thường, tức là chưa đủ tiểu chuẩn chẩn đoán DS.
KẾT LUẬN
APL là một cấp cứu huyết học, có tỷ lệ tự vong cao trong giai đoạn đầu. Do đó, cần lưu ý nhận diện sớm, chẩn đoán và điều trị thích hợp để giúp BN vượt qua giai đoạn nguy hiểm này. Nếu đạt được điều đó thì bệnh lại có tiên lượng tốt nhất về lâu dài trong nhóm bệnh AML.
1. M. M. C. D. Katherine Tarlock, “Acute myeloid leukemia in children and adolescents,” Uptodate, 2021.
2. M. G. M. P. Richard A Larson, “Clinical manifestations, pathologic features, and diagnosis of acute promyelocytic leukemia in adults,” Uptodate, 2021.
3. P. m. S. l. S. Jeffrey e. lancet, “Acute Promyelocytic Leukemia,” in Wintrobe’s Clinical Hematology, Wolters Kluwer, 2014, p. 1657.
4. C. R. Miguel AS Guillermo M, “A modified AIDA protocol with anthracycline-based consolidation results in high antileukemic efficacy and reduced toxicity in newly diagnosed PML/RARalpha-positive acute promyelocytic leukemia,” Blood, no. 94, pp. 3015-3021, 1999.
5. “ICC APL study 01 Treatment study for children and adolescent with Acute Promyelocytic Leukemia,” International consortium for childhood acute promyelocytic leukemia, p. 40, 2008.
6. “NCCN Clinical Practice Guidelines: Acute myeloid leukemia,” NCCN, 2022.
7. M. Richard A Larson, “Initial treatment of acute promyelocytic leukemia in adults,” Uptodate, 2021.
