Ca lâm sàng bệnh Wilson: tiếp cận chẩn đoán và điều trị

TÓM TẮT

Chúng tôi báo cáo một trường hợp bệnh wilson ở bệnh nhân nữ, 34 tuổi, nhập viện vì tiêu phân đen. Bệnh nhân có tiền căn xơ gan – Parkinson. Sau khi điều trị cầm máu thành công, bệnh nhân được xét nghiệm tìm nguyên nhân xơ gan. Kết quả xét nghiệm ghi nhận bệnh nhân có vòng Kayser Fleischer 2 mắt, ceruloplasmin huyết thanh thấp, và đồng niệu 24 giờ rất cao. Kết quả chụp cộng hưởng từ não ghi nhận tổn thương phù hợp bệnh Wilson. Bệnh nhân được điều trị bằng kẽm nguyên tố phối hợp D-penicillamine. Bệnh Wilson là chẩn đoán nên được đặt ra khi tìm nguyên nhân xơ gan, đặc biệt khi bệnh nhân có kèm các triệu chứng ngoại tháp.

GIỚI THIỆU

Bệnh Wilson là bệnh lý di truyền trong đó khả năng thải đồng qua đường mật bị khiếm khuyết dẫn đến hậu quả là tình trạng ứ đồng trong cơ thể, đặc biệt là ở gan và não. Bệnh gây ra do đột biến gen ATP7B trên nhiễm sắc thể 13. Triệu chứng lâm sàng của bệnh rất đa dạng, trong đó, biểu hiện chính là bệnh gan, các rối loạn thần kinh – tâm thần, và tình trạng tán huyết. Dưới đây chúng tôi báo cáo một trường hợp bệnh Wilson ở bệnh nhân xơ gan có kèm biểu hiện ngoại tháp (bệnh Parkinson). Qua trường hợp lâm sàng này, chúng tôi sẽ điểm lại sinh lý bệnh, cách tiếp cận chẩn đoán và điều trị bệnh Wilson theo Hiệp hội nghiên cứu Bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) và Hiệp hội nghiên cứu về Gan châu Âu (EASL).

Từ khóa: xơ gan, Parkinson, bệnh Wilson

TRÌNH BÀY CA LÂM SÀNG

Bệnh nhân nữ, 34 tuổi, nhập viện vì tiêu phân đen. Cách nhập viện 1 ngày, bệnh nhân tiêu phân đen, sệt, dính, bóng, mùi hôi 3 lần, không đau bụng, không ói, không chóng mặt. Bệnh nhân nhập viện địa phương được nội soi thực quản – dạ dày – tá tràng ghi nhận: dãn tĩnh mạch thực quản độ II, và được chuyển đến bệnh viện của chúng tôi.

Khai thác tiền căn bệnh lý ghi nhận bệnh nhân được chẩn đoán xơ gan – Parkinson cách 2 năm, đang điều trị với levodopa. Bệnh nhân không uống rượu, không dùng thuốc đông y, thực phẩm chức năng.

Cha mẹ, anh chị em ruột không ghi nhận ai có bệnh gan hoặc bệnh lý thần kinh.

Tình trạng lúc nhập viện

• Bệnh nhân tỉnh, tiếp xúc tốt
• Sinh hiệu: mạch 100 lần/phút, huyết áp: 100/60 mmHg, t⁰: 37 ⁰C
• Niêm hồng, củng mạc mắt vàng
• Tim đều rõ, phổi trong không rales bệnh lý
• Bụng mềm, không điểm đau khu trú
• Không phù
• Run khi nghỉ ở cả 2 tay, (P) > (T), dấu hiệu bánh xe răng cưa (+) 2 bên

Cận lâm sàng:

– Công thức máu: bạch cầu 2.49 x 10⁹/L (Neutrophil 60.2%), Hemoglobin 116 g/L, tiểu cầu 41 x 10⁹/L.

– Xét nghiệm huyết học: PT 27.3 giây, INR 2.53, APTT 45.2 giây, rAPTT 1.65

– Xét nghiệm sinh hóa: glucose 84 mg/dL, AST 45 U/L, ALT 27 U/L, bilirubin 1.86 mg/dL, BUN 13 mg/dL, creatinine 0.83 mg/dL, albumin 3.6 g/dL

– Siêu âm bụng: gan cấu trúc thô, bờ không đều, echo kém, dịch ổ bụng, lách to

– Nội soi thực quản – dạ dày – tá tràng: dãn tĩnh mạch thực quản độ II, dấu đỏ (+)

– HBsAg (-), HCV Ab (-)

Bệnh nhân được chẩn đoán: xuất huyết tiêu hóa trên do vỡ dãn tĩnh mạch thực quản – xơ gan Child B HBsAg (-) HCV Ab (-) – Parkinson. Bệnh nhân được điều trị với ceftriaxone, terlipressin, và được chỉ định nội soi thắt tĩnh mạch thực quản bằng vòng cao su. Sau thắt tĩnh mạch thực quản, tình trạng xuất huyết tiêu hóa ổn.

Bệnh nhân được tiếp tục xét nghiệm để tìm nguyên nhân gây xơ gan. Kết quả xét nghiệm:

– Bilan sắt: sắt 16 µmol/L, ferritin 86 ng/mL, transferrin 225 mg/dL, độ bão hòa transferrin 28.1%

– Bilan tự miễn: ANA (-), anti-smooth muscle antibody (-), antidsDNA (-), anti-LKM1 (-), AMA (-)

– Bệnh ứ đồng: soi mắt tìm vòng Kayser Fleischer (+) 2 bên, ceruloplasmin 8 mg/dL, đồng niệu 24 giờ 1.7 µmol (108.8 µg)

Kết quả chụp cộng hưởng từ (MRI) não ghi nhận tổn thương tín hiệu cao trên T2W ở cuống não, nhân bèo, đầu nhân đuôi 2 bên, phù hợp bệnh Wilson.

Bệnh nhân được chẩn đoán bệnh Wilson và được khởi động điều trị với kẽm nguyên tố 50 mg x 2 lần/ ngày phối hợp với D-penicillamine 300 mg x 2 lần/ ngày.

BÀN LUẬN

Bệnh Wilson là một rối loạn chuyển hóa đồng. Bệnh lần đầu tiên được mô tả vào năm 1912 bởi Kinnear Wilson như là một tình trạng thoái hóa nhân đậu tiến triển, có tính gia đình, kèm theo viêm gan mạn tính có thể dẫn đến xơ gan (1). Vài thập niên sau đó, vai trò của đồng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh Wilson mới được thiết lập. Bệnh gây ra do đột biến gen ATP7B trên nhiễm sắc thể 13 và di truyền theo kiểu gen lặn (2). Giảm hoặc mất chức năng của protein ATP7B dẫn đến giảm khả năng bài tiết đồng của tế bào gan vào mật. Điều này dẫn đến đồng tích tụ ở gan và gây tổn thương gan. Bên cạnh đó, đồng dư thừa còn được phóng thích vào máu và tích tụ ở các cơ quan khác, đặc biệt là não, thận, và giác mạc (2).

Tần suất mắc bệnh Wilson là 30 trên 1,000,000 dân (3). Bệnh có thể khởi phát ở bất kỳ độ tuổi nào. Đặc trưng của bệnh là các biểu hiện bệnh gan, các rối loạn thần kinh – tâm thần, vòng Kayser – Fleischer, và những đợt tán huyết kèm suy gan cấp (4). Biểu hiện bệnh gan trong bệnh Wilson rất thay đổi, từ không triệu chứng tới các bất thường sinh hóa gan phát hiện tình cờ qua xét nghiệm, gan to, lách to đơn độc, viêm gan cấp, xơ gan, và suy gan cấp (2). Bệnh nhân của chúng tôi phát hiện xơ gan cách nhập viện 2 năm và vào viện với biểu hiện của tình trạng xơ gan mất bù (dịch ổ bụng, xuất huyết tiêu hóa do vỡ dãn tĩnh mạch thực quản). Biểu hiện thần kinh của bệnh Wilson cũng rất đa dạng, nhưng thường biểu hiện với run, thất điều, và rối loạn trương lực cơ. MRI não có thể phát hiện bất thường về cấu trúc ở hạch nền. Dấu hiệu thường gặp là hình ảnh tăng tín hiệu ở hạch nền trên phim T2W. Một hình ảnh điển hình khác trên MRI não là hình ảnh “mặt gấu trúc khổng lồ”. Tuy nhiên, dấu hiệu này hiếm gặp (4). Bệnh nhân của chúng tôi có triệu chứng run khi nghỉ và khám có dấu hiệu tăng trương lực cơ. Trên phim MRI não cũng ghi nhận hình ảnh tăng tín hiệu ở cuống não, nhân bèo, đầu nhân đuôi 2 bên, phù hợp bệnh Wilson. Vòng Kayser – Fleischer hiện diện do sự lắng đọng đồng ở màng Desçemet của giác mạc (5). Vòng này hiện diện ở 90 – 95% bệnh nhân bệnh Wilson với biểu hiện thần kinh – tâm thần (6). Bệnh nhân của chúng tôi có vòng Kayser – Fleischer ở hai mắt phát hiện qua khám mắt bằng đèn khe.

Cho đến ngày nay, không một xét nghiệm đơn độc nào là đủ để chẩn đoán bệnh Wilson. Để chẩn đoán bệnh, cần phối hợp nhiều xét nghiệm như ceruloplasmin, đồng huyết thanh, đồng niệu 24 giờ, sinh thiết gan và xét nghiệm tìm đột biến gen ATP7B.

Trong bệnh Wilson, tế bào gan mất khả năng gắn đồng vào ceruloplasmin. Kết quả là gan sản xuất và bài tiết ra ceruloplasmin không gắn đồng (apoceruloplasmin). Apoceruloplasmin có thời gian bán hủy ngắn, do đó, nồng độ ceruloplasmin trong máu thường giảm ở bệnh nhân Wilson. Ceruloplasmin có thể giảm trong các trường hợp khác như các bệnh lý gây mất protein qua thận và đường tiêu hoá, hội chứng kém hấp thu, hoặc bệnh gan giai đoạn cuối. Bệnh nhân có thể thiếu ceruloplasmin do đột biến gen tổng hợp ceruloplasmin trên nhiễm sắc thể số 3. Bên cạnh đó, ceruloplasmin là một protein phản ứng cấp, có thể tăng trong trường hợp có viêm hoặc tổn thương mô (2, 4). Do đó, xét nghiệm ceruloplasmin đơn độc là không đủ để chẩn đoán hoặc loại trừ bệnh Wilson. Bệnh nhân của chúng tôi có ceruloplasmin thấp (8 mg/dL), phù hợp với bệnh Wilson. Chỉ số ceruloplasmin thấp này không thể quy kết cho tình trạng xơ gan do chức năng tổng hợp protein còn tốt, thể hiện qua chỉ số albumin trong giới hạn bình thường.

Đồng niệu 24 giờ là một xét nghiệm có giá trị trong chẩn đoán và theo dõi điều trị. Trong trường hợp điển hình, đồng niệu 24 giờ thường >100 µg. Một số phòng xét nghiệm chọn ngưỡng 40 µg là giới hạn trên bình thường của đồng niệu 24 giờ. Đồng niệu 24 giờ > 40 µg gợi ý bệnh Wilson và cần làm thêm các xét nghiệm khác để chẩn đoán bệnh (4). Bệnh nhân của chúng tôi có đồng niệu 24 giờ 108.8 µg, phù hợp bệnh Wilson.

Năm 2001, hội nghị quốc tế lần thứ 8 về bệnh Wilson đã đề xuất một thang điểm dựa trên các xét nghiệm sẵn có để chẩn đoán bệnh Wilson, gọi là tiêu chuẩn Leipzig. Bệnh nhân được chẩn đoán bệnh Wilson khi có tổng điểm ≥ 4 (4). Bệnh nhân của chúng tôi được 8 điểm theo tiêu chuẩn Leipzig (vòng Kayser Fleischer, biểu hiện thần kinh, ceruloplasmin thấp, và đồng niệu 24 giờ > 2 lần giới hạn trên bình thường).

Tiêu chuẩn Leipzig (4)

ULN: giới hạn trên bình thường

Hiện tại, ở Việt Nam có 3 thuốc sẵn có để điều trị bệnh Wilson là D – penicillamine, trientine, và kẽm. D – penicillamine là thuốc giúp tăng thải đồng qua nước tiểu. Thuốc sử dụng tốt nhất trước ăn 1 giờ do thức ăn làm giảm sự hấp thu của thuốc khoảng 50%. Các dấu hiệu vàng da, báng bụng thường cải thiện sau 2 – 6 tháng điều trị. Các triệu chứng thần kinh thường cải thiện chậm hơn. Trientine có cùng cơ chế tác dụng như D – penicillamine nhưng ít tác dụng phụ hơn. Thuốc thường được sử dụng để khởi đầu điều trị hoặc thay thế D – penicillamine ở bệnh nhân không dung nạp. Khác với D – penicillamine và trientine, kẽm có tác dụng ngăn chặn sự hấp thu đồng ở đường tiêu hoá (2, 4). Ở bệnh nhân xơ gan mất bù, có thể lựa chọn điều trị phối hợp giữa 1 thuốc thải đồng (D – penicillamine hoặc trientine) và kẽm (2). Các thuốc này được chia đều trong ngày, cách nhau 5 – 6 giờ để tránh các thuốc thải đồng gắn với kẽm gây mất hiệu quả điều trị của cả 2 loại thuốc. Bệnh nhân của chúng tôi được điều trị với phác đồ với hợp giữa D – penicillamine và kẽm.

Bên cạnh việc điều trị bằng thuốc, bệnh nhân bệnh Wilson được khuyên nên tránh các thức ăn chứa nhiều đồng, ít nhất là trong năm đầu điều trị (sò, các loại quả hạch, chocolate, nấm, và nội tạng) (2, 4).

KẾT LUẬN

Bệnh Wilson là một bệnh lý hiếm gặp với biểu hiện rất đa dạng. Bệnh gây ra do đột biến gen ATP7B làm ứ đọng đồng ở nhiều cơ quan như gan, não, thận, giác mạc. Cần nghĩ đến bệnh Wilson ở bệnh nhân có bệnh gan kèm các rối loạn thần kinh kiểu ngoại tháp. Để chẩn đoán bệnh cần phối hợp nhiều xét nghiệm nhằm phản ánh tình trạng rối loạn chuyển hóa đồng. Bệnh Wilson được điều trị thông qua việc sử dụng các thuốc làm tăng thải đồng qua nước tiểu hoặc làm giảm sự hấp thu đồng qua đường tiêu hóa.

Đọc thêm: Hoại tử ruột non ở bệnh nhân xơ gan Child B – Huyết khối tĩnh mạch cửa mạn tính