Ca lâm sàng điều trị suy tủy xương vô căn với Antithymocyte Globulin thỏ

TÓM TẮT

Trong bài viết này, chúng tôi báo cáo một trường hợp lâm sàng với chẩn đoán xác định là suy tuỷ xương vô căn (hay còn gọi là bệnh thiếu máu bất sản), với biểu hiện lâm sàng nổi bật là thiếu máu và chảy máu. Các triệu chứng nhìn chung không đặc hiệu và có cần đánh giá cẩn thận ở nhiều khía cạnh để có thể ra hướng điều trị phù hợp.

Tình huống này chúng tôi đã áp dụng điều trị liệu pháp ức chế miễn dịch, một liệu pháp thống nhất cho các đối tượng đã khá lớn tuổi. Tuy nhiên, vì điều kiện thực tế hạn chế nên ATG từ thỏ đã được sử dụng thay vì ATG ngựa – thuốc chuẩn mực trong điều trị suy tuỷ xương. Tuy vậy, kết quả cũng có một số nét khả quan và đưa đến những lợi ích nhất định.

GIỚI THIỆU

Mục tiêu của bài viết này bao gồm cung cấp cho các bác sĩ tiếp nhận ban đầu kinh nghiệm nhận diện, chẩn đoán và xử lí trường hợp suy tuỷ xương điển hình. Mặc dù việc này hoàn toàn không phải là điều dễ dàng, vì có hàng loạt các chẩn đoán phân biệt khác. Tuy nhiên, kết hợp nhiều yếu tố thuận lợi có thể giúp nhà lâm sàng có hướng chỉ định phù hợp và rút ngắn thời gian đưa ra được kết luận cuối cùng.

Suy tuỷ xương là một bệnh lý khá phức tạp với sự chồng chéo của nhiều cơ chế khác nhau. Nhiều nguyên nhân có thể gây ảnh hưởng lên tuỷ xương, gây thay đổi về mặt cấu trúc lẫn chức năng, dẫn đến suy giảm khả năng tạo táo và đưa đến bối cảnh lâm sàng tương đối giống nhau. Vì vậy, việc tìm kiếm nguyên nhân gây suy tuỷ là công việc quan trọng nhưng không hề đơn giản, vì những nguyên nhân này rất đa dạng: từ bệnh bẩm sinh, bệnh lý tự miễn, viêm nhiễm, do thuốc, tia xạ, độc chất hay thậm chí là bệnh lý ác tính. Để kết luận suy tuỷ xương vô căn nhất thiết cần phải loại trừ được các nguyên nhân thứ phát khác, vì can thiệp điều trị rất khác nhau.

Bảng 1. Một số nguyên nhân gây suy tuỷ phổ biến

Hai phương pháp điều trị nổi bật, then chốt trong suy tủy xương vô căn là ghép tế bào gốc đồng loài (hay còn gọi là dị ghép tế bào gốc) và liệu pháp ức chế miễn dịch. Chọn lựa điều trị hầu hết dựa vào tuổi và thể trạng cơ bản, nhưng không thể không kể đến nhiều yếu tố khác bao gồm tính khả dụng của thuốc điều trị, nguồn tế bào gốc, kinh tế và cả điều kiện chăm sóc y tế.

Từ khoá: Aplastic anemia, Immunosuppressive therapy, Anti-thymocyte globulin

TRÌNH BÀY CA LÂM SÀNG 

Bệnh nhân nam, 59 tuổi, nhập viện vì chảy máu chân răng. Bệnh khoảng 1 tháng, bệnh nhân phát hiện rải rác chấm xuất huyết ở bụng, không khám và điều trị. Các chấm xuất huyết ngày càng tăng thêm, xuất hiện ở cả tay chân. Ngày nhập viện ghi nhận tình trạng chảy máu chân răng tự nhiên rỉ rả không cầm, khám bệnh viện tuyến cơ sở ghi nhận tình trạng giảm ba dòng tế bào chưa rõ nguyên nhân và được chuyển tuyến chuyên khoa. Trong quá trình bệnh, bệnh nhân ăn uống khá, sinh hoạt được nhưng chóng mặt khi đi lại nhiều, không sốt, không ớn lạnh hay sụt cân.

Tiền căn: Lao màng phổi đã điều trị khỏi cách 10 năm, Hen phế quản đang điều trị dự phòng: Budesonide 160 mcg – Formoterol 4,5 mcg #30 năm.

A. Tình trạng lúc nhập viện: Tỉnh táo, tiếp xúc tốt; Sinh hiệu: Mạch 72 lần/phút, HA 110/70 mmHg, Nhiệt độ 36,5^oC, SpO2 99%/khí trời; Da niêm hồng nhạt; Xuất huyết dạng chấm, phân bố lan toả ở tứ chi và thân mình; Tim đều rõ, Phổi không rale; Bụng mềm, gan lách không to; Cổ mềm, không dấu thần kinh khu trú; Không sờ chạm hạch cổ, hạch nách và hạch bẹn

B. Xét nghiệm cân lâm sàng

i. Tổng phân tích tế bào máu bằng máy đếm laser:

• Hemoglobin: 8,8 g/dL; MCV 88 fL;
• Số lượng bạch cầu WBC: 1,51 k/uL; Neutrophil: 0,3 k/uL (20%); Lympho: 1,10 k/uL (73%)
• Số lượng tiểu cầu: PLT 6k/uL;
• Xét nghiệm hồng cầu lưới: 0,5%

ii. Phết máu ngoại biên:

• Neutrophil: 20%
• Lympho: 70%
• Mono: 10%

Không ghi nhận tế bào lạ

iii. Đông máu:

• Thời gian đông máu PT: 12.3 giây;
• Thời gian đông máu APTT: 29 giây;
• Định lượng Fibrinogen: 3,88g/L

iv. Xét nghiệm sinh hoá:

• AST: 27 U/L; ALT: 11 U/L; Bilirubin TP: 7,87 umol/L; Bilirubin TT 1,47 umol/L
• Creatinine: 61umol/L
• Na: 139 mmol/L; K: 3,83; Calci: 1,07mmol/L; Cl: 100,71mmol/L
• Các xét nghiệm tự miễn – vi sinh khả dụng đều âm tính/trong giới hạn bình thường bao gồm:
  • ANA, anti-dsDNA
  • FT4, TSH
  • Bilan PNH (CD55, CD59, GPI-anchor)
  • CMV, EBV (PCR)
  • HbsAg, HbcAb
  • HCVab
  • HIVab
  • Coombs trực tiếp/ sàng lọc kháng thể bất thường
• Tổng phân tích nước tiểu 10 thông số: Chưa ghi nhận bất thường

v. Chẩn đoán hình ảnh:

• Siêu âm bụng: Chưa ghi nhận bất thường
• Xquang ngực thẳng: Chưa ghi nhận bất thường.

vi. Xét nghiệm tế bào học tuỷ xương (tủy đồ):

Hạt tủy nghèo tế bào, mật độ tế bào thưa. Không thấy mẫu tiểu cầu trên lam, rải rác vài giai đoạn của bạch cầu hạt và dòng hồng cầu, chủ yếu lympho kèm vài plasma cell. Không thấy tế bào lạ

Lam máu: Tiểu cầu giảm. Bạch cầu S.neutrophile giảm.      

Kết luận: Chưa loại trừ suy tuỷ

vii. Xét nghiệm mô bệnh học tuỷ xương (Sinh thiết tuỷ xương)

Mô tả vi thể:

Mật độ tế bào tủy < 5%. Ba dòng tế bào máu giảm nặng. Hiện diện 1 số giai đoạn bạch cầu hạt và hồng cầu nhân. Tăng tương đối lymphocyte, plasmocyte. Không thấy nốt tế bào lympho bất thường. Không thấy tế bào ác tính xâm nhập tủy

Nhuộm Reticulin: Độ 0 theo WHO 2016

Kết luận: Phù hợp suy tuỷ

viii. Sinh học phân tử: Nhiễm sắc thể đồ: 46, XY [20]

Các vấn đề tóm tắt trên lâm sàng và cận lâm sàng:

1. Giảm 3 dòng tế bào máu (tại tuỷ)
2. Mật độ tuỷ xương < 5%
3. Tiền căn lao màng phổi, hen phế quản

C. Chẩn đoán: Suy tuỷ xương vô căn – mức độ nặng / Hen phế quản đang kiểm soát.

D. Điều trị

Điều trị đặc hiệu:

• ATG thỏ (liều 3,5mg/kg/ngày x 5 ngày)
• Cyclosporin A (liều khởi động 6mg/kg, chỉnh duy trì nồng độ đạt từ 200ng/ml – 300ng/ml

Điều trị bổ trợ:

• Methylprednisolone 1mg/kg/ngày (chia 2), giảm liều và ngưng sau 14 ngày
• Dự phòng với Pneumocystis jiroveci bằng Trimethoprim / Sulfamethoxazole (960mg/ cách ngày)

Ngoại trú:

• Sau hết liệu trình ATG + CSA, lâm sàng ổn định, được xuất viện theo dõi ngoại trú.
• Theo dõi sát triệu chứng, nhập viện cấp cứu ngay khi có các dấu hiệu triệu chứng thiếu máu ảnh hưởng nặng, xuất huyết, sốt.

E. Diễn tiến

Diễn tiến nồng độ Hb của bệnh nhân nhân trước, trong và sau điều trị

Ghi chú: Ngày 87 và ngày 104 của điều trị là bệnh nhân có xuất huyết nặng phải nhập viện

Biến cố bất lợi trong và sau quá trình điều trị:

• Viêm phổi xuất hiện từ ngày 24 – 60 của điều trị, chưa loại trừ lao, nấm phổi (AFB đàm 3 mẫu âm tính, Aspergillus ELISA âm tính), Kiểm soát với kháng sinh tĩnh mạch: Meropenem và Amikacin, Amphotericin B phức hợp lipid

Vài đám đông đặc rải rác hai phổi, kèm tổn thương dạng kính mờ xung quanh và tạo hang trong tổn thương thùy trên phổi trái --> nghĩ viêm phổi (chưa loại trừ do lao).

• Xuất huyết tiêu hoá trên mức độ trung bình, kiểm soát bằng chế phẩm máu: Giữ nồng độ Hemoglobin khoảng 9-10g/dL, số lượng tiểu cầu ≥ 50k/uL kết hợp với Esomeprazole mỗi 12 giờ.
• Viêm gan cấp nghĩ do thuốc/nhiễm trùng, điều trị nâng đỡ, tự ổn định.

Tại thời điểm ngày 105 của điều trị: Chưa là thời điểm đánh giá và kết luận đáp ứng điều trị (Đánh giá ở thời điểm 6 tháng – tức ngày 180); Nhận xét: bạch cầu đa nhân trung tính có xu hướng đáp ứng, tuy nhiên tiểu cầu và thiếu máu chưa có dấu hiệu tương ứng.

Hướng tiếp theo:  Tiếp tục duy trì Cyclosporin A, nồng độ 200 – 300ng/mL; Tiếp tục dự phòng với TMP/SMX; Ngày 180: Đánh giá đáp ứng dựa vào tổng phân tích tế bào máu, giải phẫu bệnh học tuỷ xương.

BÀN LUẬN

Bàn luận về mặt chẩn đoán

Suy tuỷ xương vô căn

• Giảm ba dòng tế bào máu (Pancytopenia) với hồng cầu lưới không đáp ứng (HCL hiệu chỉnh 0,25%) gợi ý mạnh đến một thiếu máu do nguyên nhân tại tuỷ xương.
• Bằng chứng trên giải phẫu bệnh học tuỷ xương (<25% mật độ tế bào), và không tìm được các nguyên nhân thứ phát khác. Chỉ ra phù hợp với chẩn đoán suy tuỷ xương vô căn. [1],[3]
• Tiêu chuẩn chẩn đoán suy tuỷ theo : có giảm mật độ tế bào tuỷ xương < 30% và có ≥ 2 trên 3 tiêu chí (Tiêu chí thường được ứng dụng trên lâm sàng)
  • Hồng cầu lưới < 1% (hoặc < 40k/uL)
  • Số lượng neutrophil < 500/uL
  • Tiểu cầu < 20k/uL.
• Mức độ trung bình: Mật độ tuỷ < 30%
• Mức độ nặng: Mật độ tuỷ < 25% (Hoặc < 50% và < 30% là tế bào tạo máu)
• Mức độ rất nặng: Mức độ nặng và Neutrophil < 200/uL
• Tuy nhiên, tiêu chuẩn chẩn đoán và phân độ nặng của Suy tuỷ sẽ có sự khác nhau giữa các nhóm đồng thuận và tổ chức khác nhau, ví dụ như tiêu chuẩn của Nhóm nghiên cứu về Rối loạn Tạo máu Nguyên phát (Nhật Bản) sẽ phân loại chi tiết hơn [2]:

Hình 2. Bảng phân độ nặng Suy tuỷ

Tuy nhiên, để ứng dụng hiệu quả trên lâm sàng, không nên áp dụng các tiêu chuẩn chẩn đoán một cách máy móc. Đưa ra kết luận Suy tuỷ xương vô căn cần dựa trên nguyên tắc chẩn đoán loại trừ, cần cố gắng loại trừ các nguyên nhân gây suy tuỷ hoặc bệnh lý khác có thể cho biểu hiện lâm sàng/ cận lâm sàng tương tự [1].

Dựa trên lâm sàng, có tiêu chí “Bốn không” trong suy tuỷ:

• Không sụt cân
• Không sốt*
• Không tăng sinh hệ võng nội mô*
• Không đau nhức xương

(*): Sốt có thể biểu hiện của nhiễm trùng, tương tự bệnh nhân có thể nổi hạch viêm, “không sốt” điển hình là không có có triệu chứng sốt nhẹ của tăng chuyển hoá.

Dựa trên cận lâm sàng:

• Tế bào học tủy xương: Bên cạnh mật độ tế bào giảm, hạt tuỷ nghèo. Cần loại trừ loạn sinh tuỷ (Hội chứng loạn sản tuỷ xương) và các ung thư di căn.
• Mô bệnh học tuỷ xương: Dù giảm mật độ tế bào tuỷ xương là tiêu chí quan trọng trong chẩn đoán, cũng tương tự cần loại trừ các bệnh lý ung thư di căn khác và loạn sinh tuỷ

Bàn luận về mặt điều trị

Chọn lựa phương pháp điều trị:

Ức chế miễn dịch hay ghép tế bào gốc đồng loài:

• Ghép tế bào gốc đồng loài cho hiệu quả cao, tuy nhiên cũng có nhiều biến chứng hơn. Phương pháp này được ưu tiên ở những đối tượng trẻ tuổi, ít bệnh nền, cho thấy lợi ích của ghép vượt trội hơn so với biến chứng của điều trị, thường áp dụng ở bệnh nhân dưới 40 tuổi, thể trạng tốt [3]. Trong khi ức chế miễn dịch (IST) sẽ áp dụng cho các đối tượng còn lại hoặc ghép không thể áp dụng (Thiếu nguồn tế bào gốc, điều kiện y tế, kinh tế,…)
• Bệnh nhân này 59 tuổi, bệnh nền nhiều, rất khó có thể đưa ra phương án ghép. Nên áp dụng IST gần như là cách điều trị đặc hiệu duy nhất.

Cụ thể chiến lược điều trị

• ATG từ ngựa kết hợp với Cyclosporin A là điều trị chuẩn mực, tuy nhiên tại thời điểm này tại cơ sở y tế của chúng tôi không có sẵn có. Bệnh nhân cần được điều trị sớm ngay khi có thể, vì số lượng Neutrophil thấp (0,3k/uL), nguy cơ nhiễm trùng cao, rất khó khởi động điều trị một khi đã có nhiễm trùng. Do đó, hội đồng chuyên môn của bệnh viện đã quyết định điều trị với ATG từ thỏ và CSA.
• Các biến chứng trong quá trình điều trị cũng hết sức được lưu ý ngay từ khi bắt đầu khởi động điều trị, tiền căn lao màng phổi, dự phòng hen với corticoid kéo dài khiến chúng tôi lo ngại về nguy cơ tổn thương phổi rất cao. Và như dự đoán, bệnh nhân xuất hiện triệu chứng của viêm phổi từ ngày 24 của điều trị (N24), trong tình huống này, lao phổi và nhiễm nấm xâm lấn hoàn toàn không thể loại trừ mặc dù các xét nghiệm chẩn đoán AFB, GeneXpert, kháng nguyên Aspergillus cho kết quả âm tính, vì hội tụ đủ các yếu tố nguy cơ rất cao:
  • Điều trị ức chế miễn dịch
  • Giảm bạch cầu hạt (Neu < 0,5k/uL) kéo dài > 7 ngày.
  • Sử dụng corticoid kéo dài
  • Tiền căn lao
• Mặt khác, bệnh nhân còn sốt cao liên tục sau 48 giờ chúng tôi đã khởi động kháng sinh tĩnh mạch phổ rộng, buộc phải bổ sung Amphotericin B phức hợp lipid (kháng nấm kinh nghiệm), và bệnh nhân cải thiện triệu chứng sau đó.

Điều trị ngoại trú

• Chúng tôi duy trì Cyclosporin A nồng độ 200 – 300ng/ml và sẽ đánh giá đáp ứng huyết học vào ngày 180.
• Bệnh nhân có biểu hiện tăng Neutrophil sau điều trị , là một tín hiệu mừng, tạm thời có thể hạn chế các biến cố nhiễm trùng (biến cố gây tử vong chính trong suy tuỷ). Tuy nhiên tiểu cầu vẫn mức thấp, và bệnh nhân buộc phải nhập viện cấp cứu máu hai lần vì khạc ra máu, ổn định với hồng cầu lắng và tiểu cầu đậm đặc để kiểm soát triệu chứng.

Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng tại N180

   Tiêu chuẩn theo Bacigalupo

1. Đáp ứng hoàn toàn: Hb >11g/dL, Neu >1,5k/uL và TC >100ku/L
2. Đáp ứng một phần:

• Không cần truyền chế phẩm máu VÀ
• Hb >8,0g/dL, Neu >0,5k/uL và TC >30ku/L

3. Không đáp ứng:

• Không đạt các tiêu chuẩn đáp ứng trên

KẾT LUẬN

Suy tuỷ xương vô căn là bệnh lý khó chẩn đoán, dễ bỏ sót nhiều nguyên nhân khác ảnh hưởng lên tuỷ xương gây ra bối cảnh lâm sàng tương tự. Chẩn đoán bệnh phải thực hiện nhanh chóng, loại trừ các nguyên nhân đặc biệt là ác tính, tự miễn. Tiến hành điều trị sớm ngay khi có đủ bằng chứng. Nhiễm trùng là rào cản lớn nhất ở cả trước, trong và sau điều trị, khiến khó khăn trong việc bắt đầu khởi động liệu trình, và cũng là nguyên nhân gây tử vong chính. ATG thỏ có hiệu quả thấp hơn ATG ngựa trong điều trị suy tuỷ, tuy nhiên là phương án chấp nhận được khi ATG ngựa không khả dụng [4].