Cường giáp thứ phát do u tuyến yên tiết TSH

TÓM TẮT

U tuyến yên tiết TSH lần đầu tiên được mô tả với tên gọi Hội chứng tăng tiết TSH không thích hợp vào năm 1960 ở một bệnh nhân Cường giáp với hố yên rộng trên Xquang. Tỉ lệ hiện mắc khá thấp, chiếm 0,7-0.94% các khối u tuyến yên. Cho đến nay chỉ có khoảng hơn 535 trường hợp được báo cáo trên y văn (1). Chúng tôi báo cáo một trường hợp BN nữ, 46 tuổi đến khám vì các triệu chứng điển hình của cường giáp sau một thời gian điều trị với thuốc kháng giáp không đáp ứng. Bệnh nhân được chẩn đoán U tuyến yên tiết TSH. Sau phẫu thuật lấy u qua xoang bướm kết hợp điều trị nội khoa, các triệu chứng lâm sàng được cải thiện, hormone giáp trở về giới hạn bình thường dưới. BN được xuất viện và tiếp tục theo dõi định kỳ tại khoa Nội tiết. Thông qua trường hợp này, chúng tôi muốn gửi đến thông điệp rằng mặc dù các nguyên nhân cường giáp ngoài tuyến giáp tuy hiếm gặp nhưng trong trường hợp có sự thay đổi không tương ứng giữa TSH và hormone giáp (fT4, fT3) cùng với các biểu hiện bất thường khác ngoài hội chứng nhiễm độc giáp, thì việc định hướng tìm nguyên nhân từ tuyến yên nên được quan tâm.

GIỚI THIỆU

U tuyến yên tiết TSH là một bệnh lý hiếm gặp, được định nghĩa là một adenoma các tế bào sản xuất TSH của tuyến yên. Đặc trưng của bệnh bao gồm sự tăng nồng độ các hormone tuyến giáp (fT4, fT3) đi kèm với nồng độ TSH không bị ức chế tương xứng (bình thường hoặc tăng). Bệnh nhân thường xuất hiện với bệnh cảnh nhiễm độc giáp nhẹ, trung bình kèm các triệu chứng ở thị giác và thần kinh do khối u chèn ép. Chẩn đoán xác định bệnh cần kết hợp các xét nghiệm hormone giáp (fT3, fT4), TSH, các nghiệm pháp động (như nghiệm pháp kích thích bằng TRH, nghiệm pháp ức chế bằng T3) và hình ảnh học tuyến yên. Phẫu thuật lấy u qua xoang bướm là chọn lựa ưu tiên và thường đem lại hiệu quả khỏi bệnh cao, hiếm khi tái phát. Trong trường hợp chẩn đoán nhầm thành cường giáp nguyên phát tại tuyến giáp không đáp ứng với điều trị nội khoa, việc cắt bỏ tuyến giáp có thể làm cho khối u tuyến yên phát triển lớn hơn. Vì vậy, mục tiêu của bài viết này nhằm mô tả một trường hợp cường giáp thứ phát do u tuyến yên tiết TSH, thông qua đó phân tích các đặc điểm lâm sàng, phương pháp tiếp cận chẩn đoán và hướng điều trị nhằm giảm bỏ sót các trường hợp tương tự ở bệnh nhân cường giáp.

Từ khóa: u tuyến yên tiết TSH, cường giáp thứ phát, TSHoma

Từ viết tắt: fT4 free thyroxine, fT3 free triiodothyonine, TSH thyroid-stimulating hormone, TRH thyrotropin-releasing hormone, TRAb TSH receptor antibody, Anti-TPO thyroid peroxidase antibody, LH luteinizing hormone, FSH follicle-stimulating hormone, GH growth hormone, ACTH adrenocorticotropic hormone, RTH resistance to thyroid hormone

TRÌNH BÀY CA LÂM SÀNG

Bệnh nhân nữ, 46 tuổi, đến khám vì thường xuyên cảm giác hồi hộp, run tay, bệnh 2 năm.

Cách nhập viện hai năm, bệnh nhân cảm giác hay hồi hộp, run tay, nóng nảy, hay tiêu lỏng 4-5 lần/ngày, ăn nhiều nhưng sụt 6kg trong 1 năm (57kg → 51kg). Bệnh nhân đi khám và được chẩn đoán Basedow, điều trị với thuốc kháng giáp nhóm methimazole và propranolol. Sau 1 tháng không giảm, bệnh nhân tự đi khám thêm vài trung tâm khác, vẫn được chẩn đoán và điều trị tương tự, triệu chứng có lúc giảm nhưng ngưng thuốc lại tái phát. Bệnh nhân ngưng thuốc tây, tự uống thuốc nam trong vòng 1 năm nhưng cảm giác cổ to ra, nuốt nghẹn, kinh nguyệt không đều. Cách nhập viện một tháng, bệnh nhân thấy mệt nhiều hơn, thường xuyên hồi hộp nên đi khám lại. Khai thác bệnh sử không ghi nhận có giảm thị trường, không đau đầu, không có tình trạng tiết sữa.

Tiền căn bản thân không ghi nhận có đái tháo đường, tăng huyết áp và các bệnh lý nội khoa khác

Tiền căn gia đình không có bệnh lý liên quan, đặc biệt là bệnh lý tuyến giáp, u bướu tuyến yên, ung thư

Khám lâm sàng ghi nhận

• Bệnh nhân tỉnh, tiếp xúc tốt
• Thể trạng: cân nặng: 54kg, chiều cao: 1,6m, BMI: 21.09kg/m²
• Sinh hiệu: Mạch:76l/p Huyết áp: 120/70mmHg Nhịp thở: 18l/p Nhiệt độ: 37^oC SpO2: 98% (đã điều trị kháng giáp và ức chế beta 2 tuần trước nhập viện)
• Da ấm, ẩm, mịn, onycholysis(-)
• Mắt long lanh, lồi mắt(-), co cơ mi trên(-), thị trường 2 bên: bình thường, thị lực 2 mắt: giảm
• Niêm hồng, kết mạc không vàng
• Không phù, phù niêm trước xương chày(-)
• Không xuất huyết dưới da
• Hạch ngoại vi không sờ chạm
• Tuyến giáp to lan tỏa độ I, không âm thổi
• Tim T1, T2 đều, rõ, không âm thổi
• Phổi không ran
• Bụng mềm, không điểm đau khu trú, gan lách không sờ chạm
• Tứ chi: sức cơ: gốc chi 4/5, ngọn chi 5/5, dấu ghế đẩu(±), không giới hạn vận động khớp
• Cổ mềm, không dấu thần kinh định vị

Cận lâm sàng

1. Đánh giá chức năng tuyến giáp

TRAb: âm tính

Siêu âm tuyến giáp: tuyến giáp to, phản âm kém, tăng tưới máu, không nhânàhình ảnh cường giáp

2. Đánh giá chức năng của tuyến yên trước

3. Đánh giá sự tồn tại của u tuyến yên, kích thước u và tình trạng xâm lấn

MRI tuyến yên: Tuyến yên lồi bờ nhẹ, kích thước 9x12x14mm (cao x trước sau x ngang), trong nhu mô bên trái tuyến yên có tổn thương 9x12x9 mm, tín hiệu thấp trên T1W, cao nhẹ trên T2W, bắt thuốc tương phản kém. Tổn thương gây lõm sàn yên, phát triển xuống dưới, vào xoang bướm trái, chưa thấy hình ảnh chèn ép giao thoa thị hay xâm lấn xoang hang. Phần còn lại của tuyến yên bắt thuốc tương phản mạnh khá đồng nhất.

Kết luận : u tuyến yên kích thước lớn.

Thị trường: mắt (P) theo dõi ám điểm bậc mũi, bán vòng cung ½ trên và dưới, mắt (T) theo dõi tổn thương thị trường gần toàn bộà không tương xứng với khám lâm sàng

4. Khác

Chẩn đoán

Cường giáp thứ phát do Macroadenoma tuyến yến tiết TSH

Biện luận

Ở bệnh nhân này, từ năm 2014 đã ghi nhận tình trạng nhiễm độc giáp, xét nghiệm fT4 tăng với TSH không bị ức chế. Diễn tiến sau 2 năm ghi nhận fT4 vẫn tăng không đáp ứng với điều trị thuốc kháng giáp đơn thuần, nồng độ TSH tăng dần. Các chẩn đoán có thể nghĩ đến gồm:

• U tuyến yên tiết TSH
• Viêm giáp giai đoạn sớm
• Cường giáp nguyên phát tái phát
• Thuốc  ( điều trị hormone giáp quá liều, amiodarone)
• Kháng thể dị loài
• Đề kháng hormone giáp (RTH)
• Tăng protein gắn hormone giáp
• Tăng hormone giáp có tính gia đình

Kết hợp với bướu giáp to lan tỏa, nhẹ, không âm thổi, không ghi nhận các triệu chứng tại mắt và dấu hiệu phù niêm trước xương chày, không tiền căn dùng thuốc trước khi khởi bệnh, gợi ý nhiều nhất đến 2 chẩn đoán cần phân biệt là U tuyến yên tiết TSH và đề kháng hormone giáp ở ngoại biên.

Hình ảnh học MRI tuyến yên ghi nhận có macroadenoma tuyến yên, kết hợp tiền căn gia đình không ghi nhận bất thường về bệnh lý tuyến giáp, nên hướng đến chẩn đoán xác định cường giáp thứ phát do u tuyến yên tiết TSH

Các xét nghiệm định lượng chức năng tuyến yên cho thấy u không đồng tiết GH và prolactin. TSH và LH do bệnh nhân có rối loạn kinh nguyệt nên khó đánh giá giai đoạn nào của buồng trứng để khẳng định có tăng thực sự hay không.

Ở bệnh nhân này do các xét nghiệm đánh giá hormone giáp và TSH được lặp lại nhiều lần cho thấy có sự tăng dần TSH theo thời gian, kết hợp với hình ảnh u tuyến yên rõ nên không cần làm thêm các nghiệm pháp động để khẳng định chẩn đoán.

Điều trị

1/ Ổn định nội khoa :

METHIMAZOLE 15mg/ngày

PROPRANOLOL 20mg x 2 lần/ngày

Bù HYDROCORTISON chu phẫu: HYDROCORTISON 100MG ½ lọ x3 (TMC) mỗi 8 giờ, liều đầu trước phẫu thuật 1 giờ

2/ Phẫu thuật nội soi lấy u qua xoang bướm

Giải phẫu bệnh: mô u cấu tạo bởi các tế bào tuyến, có nhiều bào tương, nhân tròn đều, xếp thành đám. KL: Phù hợp u tuyến của tuyến yên

Theo dõi:

• Sau phẫu thuật:
  • Bệnh nhân có biểu hiện đái tháo nhạt sau mổ từ ngày thứ 4
  • Nước tiểu : 3500 -> 13000mL /24h
  • Tỉ trọng nước tiểu: 1.004
  • Na máu: 138 -> 144 mmol/l
  • Cortisol máu: bình thường
  • Điều trị : Desmopressin 0.1mg 1 viên x 2, giảm liều Hydrocortison dần và ngưng
  • Xuất viện : Desmopressin 0.1 mg 1 viên
• Tái khám sau 1 tuần:
  • Bệnh nhân còn đái tháo nhạt
  • Nước tiểu :  3000-4000 mL/24h
  • Na : 138 mmol/l
  • TSH : 1.24 mUI/L (0.35 – 4.94)
  • FT4 : 7.67 pmol/L (9.0 -19.0) â
  • FSH : 20.38 mUI/mL (pha noãn 3.5–12.5, pha rụng trứng 4.7-21.5)
  • LH : 19.27 mUI/mL (pha noãn 2.4–12.6, pha rụng trứng 14-95.6)
  • Estradiol : 196.6 pmol/L (pha noãn 46 – 607, pha rụng trứng 31-1828)
  • ACTH : 3.7 pmol/L (1.6 – 13.9 )
  • Cortisol : 183.2 nmol/L (171 – 536)
  • Điều trị : Desmopressin 0,1 mg ½ viên/ngày, Levothyroxine 50mcg /ngày
• Tái khám sau 1 tháng:
  • Bệnh nhân giảm đái tháo nhạt nhiều
  • Lâm sàng ổn
  • Kinh nguyệt đều
  • Nước tiểu : 3000 – 3500 mL (có ngày không dùng thuốc)
  • TSH : 1.54 mUI/L (0.27 – 4.78)
  • FT4 : 16.6 pmol/L (11.5 – 22.7)
  • Điều trị : Tiếp tục Levothyroxine 25 mcg/ngày, ngưng Desmopressin

BÀN LUẬN

Lịch sử: Năm 1960, Jailer và Holub lần đầu tiên mô tả khả năng tăng tiết TSH quá mức của tuyến yên dẫn đến các triệu chứng nhiễm độc giáp với tên gọi Hội chứng tăng tiết TSH không thích hợp (2). Sau đó 10 năm, Hamilton mới chính thức báo cáo trên tạp chí NEJM về trường hợp bệnh nhân nam, 50 tuổi, ghi nhận khối adenoma lành tính ở tuyến yên tăng sản xuất TSH. Bệnh nhân đạt bình giáp sau phẫu thuật cắt u qua mổ mở sọ và xạ trị ngoài (3). Do nhiều hạn chế về xét nghiệm và hình ảnh học tại thời điểm đó nên phải đến năm 2013, Hiệp hội tuyến giáp châu Âu lần đầu tiên đưa ra phác đồ hướng dẫn chẩn đoán và điều trị U tuyến yên tiết TSH (4).

Dịch tễ học: Từ năm 1970 đến 2013 ghi nhận có 535 ca u tuyến yên tiết TSH. Trong đó, tỉ lệ phát hiện ở nam:nữ gần tương đương nhau với tuổi chẩn đoán dao động từ 11 đến 84 tuổi. Trên 80% bệnh nhân có kích thước u trên 1cm (macroadenoma) và 58% bệnh nhân có u xâm lấn tại thời điểm phát hiện (Bảng 1).

Mô bệnh học: Tế bào tiết TSH chỉ chiếm 5% số tế bào tiết ở tuyến yên, điều này cũng lý giải phần nào tần suất khá hiếm của bệnh lý này. Trong số các khối u tiết TSH được ghi nhận, trên 70% là tiết đơn độc TSH, còn lại là đồng tiết với ít nhất một loại hormone khác của tuyến yên trước bao gồm GH, Prolactin, LH/FSH. Hiếm trường hợp ghi nhận đồng tiết với ACTH (Bảng 2). Các tế bào u thường có dạng đa giác nhân lớn, kỵ màu, lan tỏa. U thường xơ chắc, có khi có vôi hóa trong u. Mô học đa dạng tùy vào mức độ biệt hóa của u. Để phân biệt lành tính hay ác tính chỉ có thể dựa vào di căn, gần như không có đặc điểm tế bào học nào đặc hiệu. Tuy nhiên, điều đáng mừng là rất hiếm khả năng ademoma lành tính chuyển dạng sang carcinoma. Nguyên nhân và cơ chế phân tử dẫn đến hình thành khối u tiết TSH vẫn chưa rõ,

Bệnh cảnh lâm sàng: Trước đây, 70-90% bệnh nhân được phát hiện có khối u tuyến yên lớn và chèn ép vào các vùng lân cận, thời gian từ lúc có triệu chứng đến khi được chẩn đoán từ 4,5 đến 9 năm. Các nghiên cứu gần đây ghi nhận tỉ lệ phát hiện sớm ở giai đoạn u nhỏ (microadenoma) tăng lên 18-55%, thời gian chẩn đoán từ lúc có triệu chứng đầu tiên cũng được rút ngắn lại khoảng 3 năm. Bệnh nhân thường có các biểu hiện nhiễm độc giáp mức độ nhẹ-trung bình, ít khi xuất hiện các triệu chứng tim mạch như rung nhĩ, suy tim và liệt chu kỳ. Một số hiếm trường hợp có kết hợp với bệnh tuyến giáp tự miễn làm thay đổi hormone giáp phức tạp hơn, dễ bỏ sót u tuyến yên. Một số bệnh nhân được chỉ định cắt bỏ tuyến giáp càng làm cho u tuyến yên phát triển lớn lên do mất sự ức chế TSH bởi hormone giáp (tương tự hội chứng Nelson ở Bệnh Cushing). Bướu giáp to lan tỏa thường gặp, thậm chí ghi nhận ở cả bệnh nhân đã được cắt bỏ tuyến giáp trước đó do mô giáp còn sót lại tăng sinh dưới tác động của TSH. Bướu giáp đơn nhân, đa nhân xuất hiện ở 70% bệnh nhân, nhưng hiếm khi hóa độc. Kháng thể kháng tuyến giáp thường âm tính, tỉ lệ xuất hiện như ở dân số chung. Ung thư tuyến giáp ghi nhận ở 4,8% các trường hợp, có thể do tác động lâu dài và liên tục bởi nồng độ cao TSH. Ngoài các triệu chứng liên quan đến nhiễm độc giáp, bệnh nhân thường xuất hiện các triệu chứng do u chèn ép như mất thị trường, giảm thị lực, đau đầu, suy yên. Rối loạn sinh dục cũng thường gặp ở nữ giới kể cả có hay không có đồng tiết FSH/LH. Ngoài ra cũng ghi nhận các biểu hiện lâm sàng do các hormone đồng tiết khác như to đầu chi (GH), tiết sữa (Prolactin). (6, 7)

Chẩn đoán: Xét nghiệm fT3, fT4 tăng kết hợp với nồng độ TSH không bị ức chế gợi ý một tình trạng tăng tiết TSH không thích hợp. Xét nghiệm này nên được lặp lại ít nhất vài lần bằng nhiều phương pháp định lượng khác nhau, cũng như cần loại trừ các nguyên nhân gây nhiễu khác như thuốc, estrogen, thai kỳ. Bệnh lý tự miễn tại tuyến giáp cũng cần được loại trừ bằng xét nghiệm các kháng thể kháng tuyến giáp như Anti-TPO, TRAb. Để hướng đến chẩn đoán nguyên nhân từ tuyến yên, chức năng tuyến yên trước cũng cần được đánh giá gồm Cortisol 8g sáng, LH, FSH, estrogen, testosterone, Prolactin, IGF-1. Đồng thời, chụp cộng hưởng từ tuyến yên giúp chẩn đoán xác định có u hay không và vị trí u. Tuy nhiên, trong trường hợp không xác định được u tuyến yên, chẩn đoán phân biệt cần được chú ý là hội chứng đề kháng hormone giáp ở ngoại biên. Trong trường hợp này, cần làm thêm các nghiệm pháp động như nghiệm pháp ức chế bằng T3, nghiệm pháp kích thích bằng TRH, đo tỉ số αGSU/TSH, đo hoạt động của TSH tại mô ngoại biên (SHBG, ICTP) và điều trị thử với Somatosatin analogs. Trong một số trường hợp phức tạp hơn, phân tích gen để phát hiện các đột biến trên các trình tự mã hóa cho gen TRα và TRβ có giá trị gợi ý chẩn đoán hội chứng đề kháng hormone giáp ở ngoại biên. (1, 6, 7)

Điều trị và theo dõi: Phương pháp điều trị bao gồm phẫu thuật và điều trị nội khoa.

• Phẫu thuật là lựa chọn hàng đầu cho các bệnh nhân u tuyến yên tiết TSH. Đa số bệnh nhân có microadenoma sẽ loại bỏ được u hoàn toàn bằng phẫu thuật lấy u qua xoang bướm hoặc dưới trán. Tuy nhiên, trên 40% bệnh nhân có macroadenoma sẽ vẫn còn nguy cơ sót mô u, nguyên nhân chính là do mô xơ cứng và tình trạng xâm lấn vào các vùng lận cận. Phương pháp xạ tuyến yên hoặc xạ phẫu bằng gamma knife không đem lại hiệu quả cao. Trước phẫu thuật, bệnh nhân cần được điều trị nội khoa để đưa hormone giáp về gần bình thường bằng thuốc kháng giáp (nhóm methimazole hoặc propylthiouracil), somatostatin analogs (ngoài tác dụng bình giáp còn giúp giảm bớt kích thước u trong vòng 6-12 tháng trước phẫu thuật) và propranolol (40-160mg/ngày). Các thuốc này nên được ngưng 10 ngày trước phẫu thuật để đánh giá đáp ứng sau mổ. Theo dõi biến chứng sau phẫu thuật bao gồm chảy máu, rỉ dịch não tủy, đái tháo nhạt và suy yên (khoảng 50% bệnh nhân sau phẫu thuật có thiếu hụt các hormone khác của tuyến yên).
• Điều trị nội khoa: Do các tế bào u tiết TSH biểu hiện thụ thể của somatostatin nên điều trị bằng các somatostatin analogs tác dụng kéo dài (octreotide LAR ® or lanreotide SR ® or lanreotide Autogel ®) cho thấy hiệu quả trong việc giảm nồng độ TSH. Hiệu quả có thể đạt được trong khoảng 10 ngày đến 20 tháng sau điều trị. 90% bệnh nhân sau điều trị đạt được bình giáp và 30% bướu giáp giảm kích thước. Kích thước khối u nhỏ lại ghi nhận ở 40% bệnh nhân được điều trị với somatostatin analogs với 70% số bệnh nhân này cải thiện được thị trường. Tác dụng phụ thường gặp của somatostatin analogs bao gồm buồn nôn, đầy bụng, tiêu chảy, rối loạn tiêu hóa, rối loạn dung nạp glucose và sỏi mật. Ngoài somatostatin analogs, đồng vận thụ thể dopamine típ 2 (bromocriptine hay cabergoline) cũng có thể cân nhắc điều trị kết hợp ở các bệnh nhân có đồng tiết prolactin hoặc ở bệnh nhân phẫu thuật thất bại, không thể phẫu thuật và không thể điều trị được với somatostatin analogs.

Theo dõi: Tiêu chuẩn khỏi bệnh bao gồm nồng độ TSH 7 ngày sau phẫu thuật giảm thấp đến ngưỡng không phát hiện được trước và sau khi ức chế bằng T3, không đáp ứng với kích thích bằng TRH. Theo dõi TSH, fT4 mỗi 4-6 tháng/năm đầu, sau đó mỗi năm. MRI tuyến yên mỗi 2-3 năm. Tiên lượng tái phát thấp, nếu có thường xảy ra sau 1 năm.

KẾT LUẬN

U tuyến yên tăng tiết TSH là bệnh lý hiếm gặp. Bệnh nhân thường bị chẩn đoán lầm là cường giáp nguyên phát do Basedow. Dấu hiệu nhận biết quan trọng của khối u tuyến yên tiết TSH là tình trạng cường giáp trên lâm sàng, fT4 tăng cao nhưng TSH không bị ức chế hoặc tăng trên giới hạn bình thường. Chẩn đoán xác định dựa vào lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng và hình ảnh học ghi nhận khối u tuyến yên trên MRI (thường là khối u lớn > 1cm). Phẫu thuật nội soi lấy u qua xoang bướm là lựa chọn điều trị hàng đầu với tỉ lệ khỏi bệnh cao và ít tái phát. Ngoài ra, trong những trường hợp chống chỉ định phẫu thuật, hoặc tái phát sau phẫu thuật có thể cân nhắc điều trị với somatostatin analog tác dụng kéo dài hoặc xạ trị. Việc chẩn đoán đúng và sớm giúp cho bệnh nhân tránh được nguy cơ cắt tuyến giáp dẫn đến những hậu quả do kích thước u tăng lên sau khi tuyến giáp bị cắt bỏ. Tiên lượng khá tốt ở bệnh nhân được phát hiện và điều trị sớm.

Đọc thêm: U tuyến yên tiết prolactin: Ca lâm sàng phục hồi thị lực tốt sau điều trị nội khoa