Hội chứng thực bào máu tái hoạt: Báo cáo trường hợp khó

TÓM TẮT 

Trong bài viết này, chúng tôi báo cáo một trường hợp khó và có nhiều tranh cãi về mặt chuyên môn. Đây là tình huống bệnh nhân biểu hiện các triệu chứng lâm sàng nổi bật của Hội chứng thực bào máu (HLH), nhiều xét nghiệm và hình ảnh học với mục đích tìm nguyên nhân không thể chỉ ra được bệnh lý nền gây nên tình trạng thực bào này.

Vì hội chứng thực bào máu rất nguy hiểm và diễn tiến nhanh, tiến triển suy đa cơ quan và tử vong nếu không can thiệp kịp thời, bệnh nhân đã được bổ sung liệu pháp điều trị ức chế miễn dịch để khống chế tác động xấu của bệnh. Ban đầu có những đáp ứng khá tích cực nhưng sau 36 tuần điều trị theo phác đồ, bệnh có dấu hiệu tái hoạt và phải điều trị tái tấn công. Trong khi điều trị chiến lược lần hai, chúng tôi đã phát hiện một u lympho (lymphoma) tế bào B giai đoạn muộn dù trước đó hoàn toàn không có biểu hiện gì. Bệnh nhân đáp ứng kém với điều trị hoá trị, bệnh tiến triển và tử vong sau 3 chu kỳ hoá trị.

GIỚI THIỆU 

Mục tiêu của bài viết này giới thiệu trọng tâm về Hội chứng thực bào máu, việc chẩn đoán và can thiệp khi xác định tình trạng này là cực kỳ quan trọng. Như trình bày ở trên, bệnh nhân có thể bị đe doạ tính mạng nếu bác sĩ lâm sàng không nhận diện và bổ sung điều trị phù hợp. Tuy vậy, các biểu hiện của Hội chứng thực bào máu cũng có nhiều điểm chồng lắp, kém chuyên biệt với nhiều bệnh lý khác, nên đòi hỏi sự thận trọng và kinh nghiệm nhất định trong thực hành.

 Phát hiện bệnh lý u lympho tế bào B trong quá trình điều trị tái hoạt là một điều khiến chúng tôi hết sức băn khoăn, vì trước đó bệnh nhân không có bất kỳ dấu hiệu nào về lâm sàng và cận lâm sàng nghi ngờ. Mặt khác, bệnh phát hiện ở giai đoạn rất muộn và tiến triển nhanh, kháng điều trị, khiến hội đồng chuyên môn đã phải đặt ra câu hỏi:

• Liệu có bệnh lý ác tính từ trước mà với phương tiện chúng ta đang có, vẫn có vùng tối không thể phát hiện ra được?
• Liệu có phải là ung thư thứ phát từ tác nhân hoá trị, thuốc chống chuyển hoá như Etoposide?

Có thể khó có đủ bằng chứng để trả lời cho câu hỏi trên, tuy nhiên điều này chỉ ra rằng chúng ta cần phải thật sự lưu tâm trong quá trình tìm nguyên nhân của HLH.

Từ khoá: Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH, B cell Lymphoma.

TRÌNH BÀY CA LÂM SÀNG 

Bệnh nhân nam, 47 tuổi, nhập viện lần đầu vì sốt.

Bệnh khoảng 3 tuần, bệnh nhân sốt 2 – 3 cơn/ngày dao động 38 – 38,5^oC (nách), không triệu chứng gì khác kèm theo. Khám và điều trị tại bệnh viện tuyến trước với chẩn đoán sốt kéo dài chưa rõ nguyên nhân, xét nghiệm phân tích tế bào máu ghi nhận bất thường và chuyển tuyến chuyên khoa.

Trong quá trình bệnh, bệnh nhân ăn uống được, không sụt cân và không có các dấu hiệu nhiễm trùng. Tuy nhiên, thân nhân lại có than phiền rằng thỉnh thoảng ông ta tại nói những câu khó hiểu, nhưng nhanh chóng bình thường trở lại.

Tiền căn: Không ghi nhận bất thường đáng lưu ý.

a. Tình trạng lúc nhập viện:

• Tỉnh táo, tiếp xúc được, điểm GCS (Glasgow Coma Scale): 15 điểm.
• Sinh hiệu: Mạch 110 lần/phút rõ, HA 120/80 mmHg, Nhiệt độ 39 ^oC, SpO2 98%/khí trời.
• Da niêm hồng nhạt
• Tim đều rõ, Phổi không rale.
• Bụng mềm, lách to độ II, gan không to.
• Cổ mềm, không dấu thần kinh khu trú
• Không sờ chạm hạch cổ, hạch nách và hạch bẹn.

b. Xét nghiệm cân lâm sàng

i. Tổng phân tích tế bào máu bằng máy đếm laser:

• Hemoglobin: 8,9 g/dL; MCV 91 fL;
• Số lượng bạch cầu WBC: 5,60 k/uL; Neutrophil: 3,51 k/uL (62,5%); Lympho: 1,6 k/uL (28,6%)
• Số lượng tiểu cầu: PLT 161 k/uL;

ii. Phết máu ngoại biên:

• Neutrophil: 60%
• Lympho: 30%
• Mono: 10%

Không ghi nhận tế bào lạ

iii. Đông máu:

• Thời gian đông máu PT: 13,2 giây;
• Thời gian đông máu APTT: 32 giây;
• Định lượng Fibrinogen: 6,47 g/L

iv. Xét nghiệm sinh hoá:

• AST: 47 U/L; ALT: 18 U/L; Bilirubin TP: 7,87 umol/L; Bilirubin TT 1,47 umol/L
• Creatinine: 70 umol/L
• Na: 132 mmol/L; K: 4,83; Calci: 1,17mmol/L; Cl: 93,71mmol/L
• Triglycerid: 2,05 mmol/L
• Ferritin: 5079 ng/ml
• Định lượng CD25 hoà tan (Của thụ thể IL-2): 7574 U/L
• Các xét nghiệm dưới đây đều cho kết quả âm tính hoặc dưới ngưỡng:
  • ANA, anti-dsDNA
  • CMV, EBV (PCR)
  • HbsAg, HbcAb
  • HCVab
  • HIVab
• Tổng phân tích nước tiểu 10 thông số: Chưa ghi nhận bất thường
• Cấy máu: không thấy vi khuẩn mọc.

v. Chẩn đoán hình ảnh:

• Siêu âm bụng: Lách to.
• Xquang ngực thẳng: Chưa ghi nhận bất thường.
• Chụp cộng hưởng từ (MRI) sọ não : Chưa ghi nhận bất thường.
• Chụp cắt lớp chụp Positron (PET-CT): Không ghi nhận tổn thương ác tính tăng hoạt động chuyển hóa toàn thân. Lách to, không tăng hoạt động chuyển hóa. Tăng hoạt động chuyển hóa tủy xương dài và xương dẹt maxSUV=7.5, khả năng liên quan đến hội chứng thực bào máu.

vi. Xét nghiệm tế bào học dịch não tuỷ:

• Không ghi nhận bất thường về tế bào học, sinh hoá và vi sinh.

vii. Xét nghiệm tế bào học tuỷ xương (tủy đồ):

Hạt tủy khá, mật độ tế bào trung bình. Mẫu tiểu cầu khoảng 70 tế bào trên lam. Dòng hồng cầu ưu thế poly-acidophile, dòng bạch cầu hạt ưu thế Meta-S. Neutrophil, hiện hiện 1% các histiocytes thực bào hồng cầu nhân, hồng cầu trưởng thành và bạch cầu đa nhân trung tính. Tỉ lệ tế bào blast khoảng 2%, không gặp tế bào lạ.

Lam máu: Hồng cầu aniso-poikilo (+)

Kết luận: Tuỷ đồ có hiện tượng thực bào.

c. Chẩn đoán (nhập viện lần đầu): Hội chứng thực bào máu chưa rõ nguyên nhân – theo dõi biến chứng thần kinh.

d. Điều trị

Cấp cứu:

• Kháng sinh tĩnh mạch phổ rộng theo đặc điểm vi sinh tại bệnh viện: Imipenem/cilastatin + Amikacin

Điều trị đặc hiệu:

Theo phác đồ HLH 2004 [4]:

• Dexamethasone liều tấn công (2 tuần đầu) 10mg/m2 da → giảm dần theo phác đồ khi đáp ứng.
• Cyclosporin A (liều khởi động 6mg/kg, chỉnh duy trì nồng độ đạt từ 200ng/ml – 300ng/ml
• Hoá trị liệu: Etoposide liều 150mg/m2 TTM 2 lần/tuần (Tuần 1 và 2).

Điều trị bổ trợ:

• Dự phòng với Pneumocystis jiroveci bằng Trimethoprim / Sulfamethoxazole (960mg/ cách ngày)

Ngoại trú:

• Bệnh nhân đáp ứng với điều trị, gỉảm và hết sốt, các chỉ số lâm sàng cải thiện. Được xuất viện và tiếp tục điều trị ngoại trú, nhập viện mỗi tuần để điều trị với thuốc Etoposide như phác đồ.

1. Diễn tiến tiếp theo

Tại thời điểm tuần thứ 36 của phác đồ:

• Bệnh nhân xuất hiện sốt trở lại, các biểu hiện lâm sàng tương tự lần nhập viện đầu tiên. Khám lâm sàng ghi nhận đặc điểm nổi bật là thiếu máu và lách to (độ II).
• Đánh giá nhanh: Nhiều khả năng bệnh tái hoạt
• Các xét nghiệm đánh giá lại:
  • Tổng phân tích tế bào máu bằng máy đếm laser: Hb: 7,4g/dL; MCV: 88fL; PLT 87k/uL; WBC: 1,78l/uL; Neu: 0,88k/uL
  • Chỉ số định lượng Ferritin máu:

• • Ctscan ngực bụng: Lách to, không ghi nhận bất thường khác.

• Chẩn đoán: Hội chứng thực bào máu tái hoạt
• Điều trị: Tái tấn công bằng phác đồ HLH-2004 (Từ tuần thứ 2 của phác đồ)
• Đáp ứng: Bệnh nhân vẫn có tần số cơn sốt nhưng vẫn chưa dứt điểm.
• Hướng điều trị tiếp tục tại thời điểm này:
  • Tiếp tục khống chế thực bào bằng điều trị HLH-04 theo khuyến cáo.
  • Chuẩn bị phác đồ mạnh tay hơn tại thời điểm sau 8 tuần tấn công nếu không đạt đáp ứng mong đợi.
  • Tư vấn khả năng dị ghép tế bào gốc (Ghép tế bào gốc đồng loài)

Tại thời điểm tuần thứ 5 của quá trình điều trị tái hoạt ( Tuần 41 sau điều trị lần đầu)

• Siêu âm bụng tổng quát ghi nhận một khối echo kém, đường kính 4cm ở gan (Tại thời điểm tuần 2,3,4 đều không phát hiện).
• Kết quả CT scan bụng ghi nhận tổn thương đa ổ ở ở gan và nhiều hạch ổ bụng xuất hiện.

Kết luận: Hình ảnh hướng ung thư chưa rõ ổ di căn gan.

• Hình ảnh PET-CT chụp lại:

• • Nhiều hạch mới xuất hiện ở trung thất, ổ bụng và bẹn (T) tăng hoạt động chuyển hóa mạnh với maxSUV=84,4
  • Tổn thương gan đa ổ mới xuất hiện tăng hoạt động chuyển hóa với maxSUV=86,1
  •  Lách tăng lên về kích thước và hoạt động chuyển hóa với maxSUV= 11,8
  • Tăng lên về hoạt động chuyển hóa ở tủy xương với maxSUV=16.0
  • Vài nốt đậm độ mô mềm dưới da vùng bìu (T) tăng hoạt động chuyển hóa với maxSUV=34.5 và nhiều ổ tăng hoạt động chuyển hóa vùng vật hang đương vật (T>P) với maxSUV=50.1

• Bệnh nhân được hội chẩn với chuyên khoa ngoại Tổng quát và Gan mật tuỵ để tiến hành nội soi dạ dày, nội soi đại tràng, không ghi nhận ổ ung thư đường tiêu hoá. Được tiến hành sinh thiết gan sau đó.
• Kết quả giải phẫu bệnh học mô gan sinh thiết:
  • Hiện diện các tế bào dạng lympho kích thước trung bình đến lớn, nhân tròn, nhiễm sắc chất hơi thô, hạt nhân rõ. Nhiều phân bào bất thường, dị dạng xếp thành đám. Rải rác các lympho nhỏ.
  • Nhuộm hoá mô miễn dịch: CK (-), CD3 (-), CD20 (+++), LCA(+), Ki67+ 60%(+). Kết luận: Phù hợp lymphoma tế bào B, loại tế bào lớn.

• Vấn đề và hướng xử lý tại thời điểm này:
  • Thiếu dữ kiện để kết luận cụ thể u lympho loại tế bào nào, vì mẫu sinh thiết có giới hạn để nhuộm hoá mô và làm xét nghiệm di truyền học phân tử, nên chẩn đoán hiện tại chỉ có thể nói là một u lympho tế bào B – hội chứng thực bào máu đang hoạt động.
  • Hoá trị liệu với phác đồ R-CHOEP (Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Etoposide và Prednisone)
• Diễn tiến: sau 3 chu kỳ điều trị R-CHOEP, bệnh có xu hướng kháng trị, tiến triển, thể trạng xấu hơn. Chống chỉ định của hoá trị tiếp tục, buộc chuyển sang chăm sóc giảm nhẹ sau đó.

BÀN LUẬN 

Bàn luận về mặt chẩn đoán:

Hội chứng thực bào máu

Chẩn đoán và xử lý cấp cứu

• Tiêu chuẩn để chẩn đoán hội chứng thực bào máu HLH 2004 [5]:

Bảng 1. Tiêu chuẩn chẩn đoán HLH 2004

Bệnh nhân trên có thoả các tiêu chuẩn: 1, 2, 5, 7, 8. Phù hợp cho một chẩn đoán Hội chứng thực bào máu.

Hội chứng thực bào máu là một hội chứng liên quan đến miễn dịch, rất nguy hiểm. Nguồn gốc là do các rối loạn của tế bào lympho T gây độc và đại thực bào, dẫn đến các cytokines được giải phóng không ngừng ( nên được gọi là cơn bão cytokine), nhanh chóng dẫn suy đa cơ quan và tử vong nếu không khống chế kịp thời. Việc nhận diện HLH không phải lúc nào cũng dễ dàng, vì triệu chứng không đặc hiệu và không phải bao giờ cũng có đủ phương tiện để chẩn đoán ngay, ví dụ như CD25 hoà tan, tuỷ đồ,… Một số thang điểm khác như Hscore [3] cũng được đề nghị với độ nhạy là 93% và độ đặc hiệu là 86%, tuy nhiên khá phức tạp để ghi nhớ và ứng dụng nhanh chóng trên lâm sàng. Nếu áp dụng trên bệnh nhân trên, thì HSCORE đạt 189 điểm (70 – 80% khả năng là HLH).

Bảng 2. Thang điểm HScore trong chẩn đoán HLH không do đột biến.

Bảng 3. Giá trị tiên đoán của Hscore

Một điều khác cần lưu ý khi áp dụng các thang điểm chẩn đoán và xử lý HLH. Nhiều trường hợp tuy chưa đủ tiêu chuẩn chẩn đoán nhưng tiến triển nặng rất nhanh. Vì vậy, nếu có sự nghi ngờ HLH nhưng chưa đủ bằng chứng (Đặc biệt là các trường hợp sốt kéo dài, tăng men gan và có dấu hiệu thần kinh chưa rõ thích được) can thiệp như một HLH là cần thiết. Điều trị đơn giản nhưng có thể đem lại hiệu quả là Dexamethasone (với liều 10mg/m2 da chia 2 lần /ngày). Xét nghiệm có giá trị chúng tôi thường lưu ý là chỉ số Ferritin, trị số Ferrtin >10.000 ng/ml tuy đơn độc vẫn khá đặc hiệu cho HLH [5].

Tìm nguyên nhân gây Hội chứng thực bào máu

Có nhiều nguyên nhân gây nên Hội chứng Thực bào máu, đây là một hệ quả hơn là một bệnh. Do vậy, đối những trường hợp này, việc đầu tiên là nhận diện sớm để khống chế “cơn bão cytokines”, việc kế tiếp là cần tìm được nguyên nhân, nếu là thứ phát do tình trạng khác, việc giải quyết bệnh lí nền sẽ giúp tăng cao khả năng khống chế thực bào hiệu quả. Có rất nhiều nguyên nhân, tuy nhiên chúng tôi sẽ đưa ra các nhóm chính như sau [2]:

1. HLH có tính gia đình (hay trước đây gọi là HLH nguyên phát): liên quan đến đột biến di truyền dẫn đến hoạt động mất cân đối của tế bào T gây độc và đại thực bào. Những trường hợp này cần ghép tế bào gốc đồng loài các sớm càng tốt.
2. Do bệnh lý tự miễn, đặc biệt là viêm khớp.
3. Do nhiễm trùng (Chú ý trên thể trạng suy giảm miễn dịch)
4. Do nhiễm siêu vi, đặc biệt nổi bật là EBV, CMV SARS-CoV2,…
5. Do bệnh lý ác tính (Đây là nguyên nhân nổi bật ở người lớn)

Trên bệnh nhân này, thao tác tầm soát ung thư ban đầu đã được đặt ra nhưng không chỉ ra bất kì ổ ung thư nguyên phát nào, thậm chí trên PET-CT. Song song với việc điều trị, chúng tôi luôn cố gắng tìm nguyên nhân khác nhưng không có bằng chứng nào rõ rệt, việc điều trị của tỏ ra hiệu quả do tới khi bệnh tái hoạt.

Điều trị Hội chứng thực bào máu

Nguyên tắc điều trị:

• Kiểm soát phản ứng viêm quá mức, loại bỏ các tế bào miễn dịch đang hoạt hoá bằng các thuốc ức chế miễn dịch, đặc biệt là corticoid tác dụng dài như dexamethasone, khống chế cytokine như Cyclosporin A. Mục đích kiểm soát nguy cơ suy đa cơ quan tiến triển.
• Giải quyết nguyên nhân nền
  • HLH gia đình: Ghép tế bào gốc đồng loài.
  • Ung Thư: Điều trị bệnh lý ác tình nền.
  • Nhiễm trùng, nhiễm virus: Điều trị kháng sinh sinh, kháng nấm, kháng virus chuyên biệt. Đặc biệt bổ sung Rituximab đối với trường hợp HLH do EBV (Do EBV cư trú trong lymphocyte)
• Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị

U lympho

Trọng tâm của bài viết này chúng tôi sẽ không nhấn mạnh vào bệnh lý u lympho. Nhưng có một vài bàn luận như sau:

• Việc giải thích U lympho giai đoạn muộn trên bệnh nhân này còn nhiều điều chưa rõ ràng và khó giải thích rạch ròi, bệnh xuất hiện ở giai đoạn muộn (Giai đoạn IVB do có xâm lấn gan) , tiến triển rất nhanh và kháng với điều trị hoá trị liệu. Vẫn chưa thể loại trừ với phương tiện chẩn đoán hiện tại còn một vài hạn chế chưa thể nhận diện bệnh phù hợp. Việc bắt đầu với dexamethasone có khả năng che lấp dấu hiệu của bệnh.
• Ung thư thứ phát cho hoá trị liệu tỏ ra không phù hợp, vì thời gian quá ngắn, thông thường sẽ khoảng 5 năm sau điều trị [1].

KẾT LUẬN 

Hội chứng thực bào máu là một tình trạng nặng, tiến triển nhanh và đe doạ trực tiếp tính mạng của người bệnh. Tuy vậy nhưng việc phát hiện sớm không hề dễ dàng, có một số đặc điểm giúp phát hiện nhanh với độ đặc hiệu khá cao như sốt kéo dài, tổn thương gan, tổn thương thần kinh không rõ nguyên nhân và xét nghiệm Ferritin > 10.000 ng/ml là các chìa khoá quan trọng cần lưu ý. Khống chế “cơn bão cytokine” với dexamethasone mà một trong những thao tác đơn giản và hiệu quả nhất. Song song với việc cấp cứu, việc truy tìm nguyên nhân thực bào cần tiến hành song song, cần lưu ý 5 nhóm chính: Đột biến (ưu thế ở trẻ nhỏ), nhiễm trùng (đối tượng suy giảm miễn dịch), nhiễm siêu vi (lưu ý nhất là EBV), bệnh tự miễn (đặc biệt là viêm khớp) và phổ biến nhất ở người lớn là bệnh lý ác tính. Hi vọng khống chế được Hội chứng thực bào chỉ khi tìm và giải quyết được nguyên nhân nền tảng.

Đọc thêm: Ca lâm sàng điều trị tăng bạch cầu mạn dòng tủy có tăng bạch cầu cấp cứu lúc chẩn đoán