TÓM TẮT
Trong phạm vi bài viết này, chúng tôi đem đến cho bạn đọc một trường hợp u thần kinh nội tiết ở vú (NEBC – Neuroendocrine breast carcinoma), một bệnh lý hiếm gặp và còn mang nhiều thách thức trên lâm sàng. Không giống như nhóm ung thư biểu mô ống tuyến vú (thường gặp nhất), NEBC hiếm hơn và mang kết cục không khả quan bằng. Hi vọng thông qua bài này, chúng ta sẽ có một cái nhìn sâu sắc hơn về NEBC, cũng như có cách tiếp cận bệnh một cách hợp lý nhất.
GIỚI THIỆU
Ung thư biểu mô tuyến vú có thành phần biệt hóa thần kinh nội tiết, hay còn được gọi là ung thư biểu mô vú thần kinh nội tiết (NEBC), bao gồm một nhóm không đồng nhất của các khối u hiếm gặp, chỉ chiếm vỏn vẹn khoảng 2 – 5% trong tất cả các trường hợp ung thư tuyến vú xâm nhập. Bởi vì tính hiếm gặp về mặt dịch tễ học, do đó hầu hết những kiến thức hiện tại về loại u này rất hạn chế, chủ yếu là từ báo cáo các trường hợp lẻ tẻ hoặc hồi cứu trên một số nhóm nhỏ. Về mặt xác định, tỉ lệ hiện mắc và tiên lượng vẫn còn mang nhiều tranh cãi trong y văn. Cho đến thời điểm hiện tại, không có phương pháp nào được xem như là điều trị tiêu chuẩn cho NEBC [1].
Từ khóa: Ung thư vú, u thần kinh nội tiết ở vú, hóa trị, breast cancer, neuroendocrine tumor, neuroendocrine breast carcinoma, neuroendocrine differentiation, small cell breast cancer, large cell breast cancer, chemotherapy.
TRÌNH BÀY CA LÂM SÀNG
Bệnh nhân nữ, 61 tuổi (hưu trí), đến khám vì u vú trái.
a. Bệnh sử
Bệnh nhân phát hiện u vú bên trái khoảng 2 năm nhưng không đi khám và điều trị gì đặc hiệu. Gần đây, u ngày càng to dần, đến cơ sở y tế khám được sinh thiết, kết quả giải phẫu bệnh là ung thư biểu mô (carcinoma) ống tuyến vú xâm nhập chưa loại trừ lymphôm nên nhập viện để tiếp tục chẩn đoán và điều trị.
b. Tiền sử:
– Nội khoa: Không ghi nhận các bệnh lý tăng huyết áp, đái tháo đường, nhiễm covid hay các bệnh khác.
– Ngoại khoa: Không ghi nhận tiền căn phẫu thuật.
– Sản phụ khoa: PARA: 1001; Mãn kinh khoảng 7 năm.
c. Tình trạng lúc nhập viện:
– Bệnh tỉnh, tiếp xúc tốt, sinh hiệu ổn, da niêm hồng.
– Karnofsky (KPS) 90 điểm.
– Sờ chạm u vú (T), vị trí 3 giờ, nằm sát cạnh núm vú, kích thước khoảng 4,5 cm, mật độ chắc, giới hạn rõ, di động được, không xâm nhiễm da, không co rút núm vú, không dấu “da cam”, không viêm đỏ. Vú (P) không u.
– Sờ chạm hạch nách (T), kích thước khoảng 1 cm, mật độ chắc, di động được.
– Không sờ chạm hạch thượng đòn, hạch cổ, hạch nách (P), hạch bẹn.
– Tim đều, phổi không rale, bụng mềm.
d. Kết quả cận lâm sàng:
– Công thức máu: Số lượng hồng cầu 4,16 x 10^12/l, Huyết sắc tố (Hb) 11,7 g/dl, Hematocrit (Hct) 0,356; MCV 85,6 fl; MCH 28,1 pg; MCHC 329 g/l; Số lượng tiểu cầu 306 x 10^9/l; Số lượng bạch cầu 9,75 x 10^9/l, Đoạn trung tính (Neutrophil) 63,3%, Đoạn ưa a xít (Eosinophil) 0,8%, Đoạn ưa ba zơ (Basophil) 0,0%, Mono 8,2%, Lympho 27,7%.
=> Nhận xét: Công thức máu trong giới hạn bình thường.
– Sinh hóa máu: Glucose 5.3 mmol/l, Creatinin 54 μmol/l, AST (GOT) 17 U/L, ALT (GPT) 12 U/L, Na+ 139,7 mmol/l, K+ 3,31 mmol/l, Cl- 103,8 mmol/l
=> Nhận xét: Kali máu giảm nhẹ.
– Tổng phân tích nước tiểu: Tỉ trọng 1,005, pH 7,5, Bạch cầu Neg, Hồng cầu Neg, Nitrit Neg, Protein Neg, Glucose Neg, Thể cetonic Neg, Bilirubin Neg, Urobilinogen 1,6 μmol/l
=> Nhận xét: Nước tiểu bình thường.
– Dấu hiệu sinh học u hướng ung thư vú CA 15-3: 5,31 U/ml => Kết luận: Trong giới hạn bình thường.
– Hỉnh ảnh học:
+ X quang ngực: Chưa ghi nhận di căn.
+ Siêu âm ổ bụng, siêu âm hạch vùng cổ: Chưa ghi nhận di căn.
+ Siêu âm tuyến vú: Vú (T) vị trí 3 giờ, sát núm vú có 1 cấu trúc echo kém, không đồng nhất, kích thước khoảng 22 x 34 mm, giới hạn rõ, bờ không đều, không tăng sinh mạch máu.
+ Siêu âm phần mềm: Hạch nách (T) nghĩ hạch di căn. Hạch nách (P) + hạch bẹn 2 bên dạng hạch viêm.
+ CTscan sọ não: Chưa ghi nhận di căn.
+ CTscan lồng ngực: Rải rác phổi (P) có vài tổn thương, kích thước khoảng 2 – 4 mm, tròn, tăng quang => Kết luận: Nốt phổi (P) nghi ngờ di căn.
+ CTscan bụng – tiểu khung: Gan hạ phân thùy VIII có tổn thương đậm độ thấp, kích thước khoảng 10 mm, không tăng quang => Kết luận: Nang gan.
+ Xạ hình xương: Hệ xương hấp thu phóng xạ sinh lý. Không có hình ảnh tăng hay giảm hấp thu phóng xạ bất thường vị trí khác trong toàn bộ hệ thống xương => Kết luận: Chưa ghi nhận
bất thường.
– Tế bào học – Giải phẫu bệnh:
+ Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ (FNA) hạch nách (T): Carcinôm di căn hạch.
+ Giải phẫu bệnh (sinh thiết u): Carcinôm ống tuyến vú xâm nhập, chưa loại trừ lymphôm.
– Hóa mô miễn dịch:
=> Kết luận: Carcinôm thần kinh nội tiết.
– Điện tâm đồ, siêu âm Doppler tim, đông máu: Chưa phát hiện bất thường.
e. Chẩn đoán xác định:
– Ung thư vú (T) cT2N1M0 (giai đoạn IIB)/Nốt phổi (P).
– Giải phẫu bệnh + hóa mô miễn dịch: Carcinôm thần kinh nội tiết.
f. Điều trị:
– Phẫu thuật đoạn nhũ (T) + nạo hạch nách (T) (Phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú cải biên Patey).
– Tường trình phẫu thuật ghi nhận:
+ U vú (T), vị trí 3 giờ, sát núm vú, kích thước khoảng 4,5 cm, mật độ chắc, giới hạn rõ, di động được, chưa xâm nhiễm da, chưa co rút núm vú. Vú (P) không u.
+ Hạch nách (T), kích thước khoảng 1 cm, mật độ chắc, di động được. Không có hạch nách (P).
+ Tiến hành đoạn nhũ (T) toàn bộ và quầng vú (T), núm vú (T). Đánh giá nền u sát cơ ngực lớn, tiến hành cắt một phần cơ ngực lớn tại vị trí nền u.
+ Tiến hành nạo hạch nách (T) mức I và mức II.g. Tình trạng hiện tại:
– Bệnh tỉnh, tiếp xúc tốt, sinh hiệu ổn, da niêm hồng.
– KPS 90.
– Hạch ngoại vi sờ không chạm.
– Sẹo mổ thành ngực (T) lành, vú (P) không u.
– Tim đều, phổi không rale, bụng mềm.
h. Giải phẫu bệnh sau mổ:
– Mô u:
+ Đại thể: Tổn thương kích thước khoảng 4,5 x 3,5 x 3,5 cm, đã xẻ giới hạn khá rõ, mặt cắt trắng nâu, mật độ chắc, nằm sát mặt da.
+ Vi thể: Trên sinh thiết, thấy các tế bào có nhân trung bình, tăng sắc, nhiễm sắc chất “muối tiêu”, xếp thành cụm hoặc dạng “hoa hồng”, phân bào nhiều.
=> Kết luận: Carcinôm thần kinh nội tiết, tế bào lớn, LVI (Lymphovascular invasion – xâm lấn lympho mạch máu) (-), diện cắt (-).
– Mô hạch:
+ Đại thể: 21 hạch, kích thước khoảng 0,3 – 2,8 cm.
+ Vi thể: Hiện diện tế bào biểu mô dị dạng xâm nhập mô hạch.
=> Kết luận: Di căn 01/21 hạch, kích thước hạch di căn khoảng 0,8 mm, còn trong bao hạch.
i. Chẩn đoán hiện tại:
– Ung thư vú (T) pT2N1M0/Nốt phổi (P).
– Giải phẫu bệnh + hóa mô miễn dịch: Carcinôm thần kinh nội tiết, tế bào lớn.
j. Hướng điều trị tiếp theo:
– Hóa trị hỗ trợ phác đồ EP (Etoposide + Cisplatin) 06 chu kỳ, mỗi 21 ngày.
– Theo dõi và điều trị tác dụng phụ của hóa trị (đặc biệt là độc tính trên thận do Cisplatin, thiếu máu, giảm bạch cầu,…).
– Điều chỉnh Kali máu.
– Theo dõi sát nốt phổi (P), đánh giá và chụp CTscan lại sau 3 chu kỳ.
– Chú ý hội chứng Carcinoid nếu có.
THẢO LUẬN
Dịch tễ học
Theo dữ liệu của SEER – Cơ sở dữ liệu về Dịch tễ học, Giám sát và Kết quả cuối cùng (Surveillance Epidemiology and End Results), chỉ có 142 trường hợp NEBC được xác định trong khoảng thời gian từ 2003 – 2009, tương ứng với tỉ lệ chỉ < 0,1%. Tương tự như những loại ung thư vú thường gặp khác, NEBC phổ biến hơn ở bệnh nhân nữ, lớn tuổi, khoảng từ 60 – 70. Tuy nhiên, một số ít trường hợp được chẩn đoán ngay cả trong thời kỳ tiền mãn kinh hoặc ở nam giới [1].
Đặc điểm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch
NEBC lần đầu tiên được mô tả là vào năm 1963 bởi Feyrter và Hartmann trên 2 trường hợp ung thư vú nhưng có mô hình phát triển theo hướng carcinoid. Sau đó, vào năm 1977, Cubilla và Woodruff đã phân loại được 8 trường hợp ung thư vú là “carcinoid”. Chỉ vài năm sau, vào năm 2003, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã công nhận NEBC là một thực thể riêng biệt của ung thư vú, thể hiện các đặc điểm hình thái học tương tự như NET tại đường tiêu hóa và phổi, với sự biểu hiện các dấu ấn sinh học hướng thần kinh nội tiết tối thiểu trên 50% các tế bào u [1]. Chromogranin A (CgA) và Synaptophysin (Syn) là các marker nhạy nhất, trong khi đó, Neuron – Specific Enolase (NSE) và CD56 ít nhạy và ít đặc hiệu hơn [2]. Để thể hiện sự phân biệt rõ ràng hơn giữa NET biệt hóa tốt và ung thư biểu mô thần kinh nội tiết (NEC – Neuroendocrine carcinoma) biệt hóa kém, cũng như tân sinh thần kinh nội tiết vú, phân loại mô bệnh học của WHO năm 2019 đã phân chia thành NET, NEC tế bào nhỏ và NEC tế bào lớn [3].
NEBC thường biểu hiện các thụ thể nội tiết ER (estrogen) và PR (progesteron) (HR – hormon receptor) dương tính và HER2 lại âm tính hoặc chỉ dương tính trên một vài ca lẻ tẻ. Do đó, nó có thể thuộc kiểu hình phân tử Luminal A hoặc B. Các thụ thể Somatostatin (SSTR – Somatostatin receptors) và thụ thể kết hợp với protein G được biểu hiện trong các tế bào NET ở phổi, tiền liệt tuyến và đường tiêu hóa, cũng như trên các tế bào u ở vú. Có 5 phân nhóm SSTR đã được biết (đặt tên SSTR1 – SSTR5), trong số đó, SSTR2A là biểu hiện phổ biến nhất trên ung thư vú và có liên quan chặt chẽ nhất với các khối u Luminal [1], [3].
Chẩn đoán
Việc chẩn đoán NEBC có thể là một vấn đề đầy khó khăn. Hầu hết các trường hợp đều không có dấu hiệu hoặc triệu chứng đặc hiệu. Rất hiếm ghi nhận các ca mang đặc điểm lâm sàng của tăng nội tiết. Trên thực tế, một số ca lẻ tẻ cho thấy có hội chứng cận ung thư như tăng tiết calcitonin, norepinephrine hoặc ACTH như đã được mô tả trong y văn. Cũng tương tự như
các nhóm ung thư vú khác, NEBC có thể di căn đến một số vị trí, nhưng thường nhất là gan và xương [1].
Chẩn đoán xác định NEBC dựa trên các đặc điểm hình thái học và biểu hiện các marker hướng thần kinh nội tiết trên nhuộm hóa mô miễn dịch. Do đặc tính hiếm gặp của nó, di căn từ một khối u thần kinh nội tiết nguyên phát ngoài vú nên luôn luôn được loại trừ để chẩn đoán phân biệt [1].
Điều trị
Đặc điểm dịch tễ học của NEBC đã làm hạn chế rất nhiều các nghiên cứu, cũng như các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, nên hiện có rất ít bằng chứng về hướng dẫn lựa chọn các phương pháp điều trị tiêu chuẩn, chính vì lẽ đó, NEBC hiện tại được điều trị như bất kỳ trường hợp ung thư vú xâm nhập nhóm không đặc hiệu nào.
Phẫu thuật vẫn được xem là phương pháp điều trị chính cho NEBC giai đoạn sớm và việc lựa chọn phương pháp phẫu thuật phụ thuộc vào vị trí khối u và giai đoạn lâm sàng. Không có dữ liệu mạnh ủng hộ cho liệu pháp hỗ trợ/tân hỗ trợ, vì lẽ đó nên được xem xét một cách thận trọng trên từng trường hợp. Tương tự như vậy, không có điều trị đặc hiệu nào trong bối cảnh NEBC đã di căn. Chiến lược điều trị cũng nên được đánh giá dựa trên một số yếu tố như gánh nặng khối u và các đặc điểm sinh học, cũng như tuổi, tình trạng kinh nguyệt, tổng trạng, các bệnh lý đi kèm, tình hình kinh tế và nguyện vọng của bệnh nhân [1].
Như đã mô tả bên trên, NEBC có thể thuộc kiểu hình Luminal, do đó liệu pháp nội tiết có thể hữu ích. Việc bổ sung chất ức chế CDK 4/6 (cyclin – dependent kinase) với AI (aromatase inhibitor) có thể thay đổi đáng kể tiên lượng của bệnh nhân di căn, giúp kéo dài PFS – thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (progression free survival) và thời gian sống thêm toàn bộ OS (overall survival) một cách ý nghĩa [1].
Everolimus đã chứng minh được vai trò hiệu quả trong NET biệt hóa tốt của tuyến tụy, đường tiêu hóa và phổi. Hơn thế nữa, nó cũng được chỉ định trong điều trị ung thư vú, với việc kết hợp thêm Exemestane đã giúp kéo dài PFS đáng kể trên các bệnh nhân di căn có HR (+), HER2 (-). Ngoài ra, liệu pháp kháng HER2 cũng có thể được áp dụng trong một số trường hợp lẻ tẻ có biểu hiện HER2 (+) [1]. Cho đến nay, không có bằng chứng cho việc lựa chọn phác đồ hóa trị hiệu quả nhất. Sự quyết định các tác nhân có thể dựa trên đặc điểm mô bệnh học của NEBC. Thông thường, NEBC biệt hóa kém hoặc NEBC tế bào nhỏ có thể được hóa trị bằng phác đồ Platinum/Etoposide, đây cũng là phác đồ chuẩn trong ung thư phổi tế bào nhỏ và u thần kinh nội tiết biệt hóa kém, grade cao, trong khi đó, phác đồ dựa trên Anthracyclines và/hoặc Taxane lại được sử dụng cho các nhóm NEBC khác [1]. SSTR là mục tiêu mới cho liệu pháp sinh học trong NET. Đồng phân Somatostatin (SSA – Somatostatin analogs) đã cho thấy vai trò chống tăng sinh, giúp kéo dài PFS trên NET ruột non và đã được khuyến cáo bởi các hướng dẫn Quốc tế như là một liệu pháp điều trị đầu tay trong NET di căn xa, biệt hóa tốt, grade 1/2. Liệu pháp thụ thể peptide gắn đồng vị phóng xạ (PRRT – Peptide receptor radionuclide therapy), bao gồm một đồng phân Somatostatin được gắn với một chất đồng vị phóng xạ như 111In – DTPA, 90Y – DOTATOC hay 177Lu – DOTATATE là một hướng đi mới để điều trị cho các bệnh nhân NET di căn xa, biệt hóa tốt, SSTR (+). Từ những dự kiện đó cho thấy, NEBC có biểu hiện SSTR cũng có thể là mục tiêu điều trị tiềm năng [1].
Một số thử nghiệm và nghiên cứu đã và đang được tiến hành trên NEBC:
Thử nghiệm PROMID: Octreotide giải phóng chậm (LAR).
Thử nghiệm CLARINET: Lancreotide dạng hỗn dịch giải phóng chậm.
Thử nghiệm SWOG: So sánh giữa Bevacizumab và Interferon – α (IFN – α).
Thử nghiệm TELESTAR và nghiên cứu TELECAST: Telotristat ethyl (Xermelo).
Thử nghiệm RADIANT – 4: Chất ức chế mTOR (Everolimus).
Thử nghiệm NET – TER – 1: Kết hợp 177Lu – DOTATATE và Octreotide LAR.
Những hiểu biết mới về sinh học phân tử
Gần đây, các nỗ lực trong việc xác định đặc điểm sinh học phân tử của NEBC đã được thực hiện nhằm cung cấp những mục tiêu mới trong việc điều trị tiềm năng tương lai mang tính cá thể hóa hơn đối với thực thể không phổ biến này [1].
Năm 2014, một đặc điểm phân tử đầu tiên đó là đột biến PIK3CA đã được tìm thấy trong khoảng 7 – 33% các trường hợp NEBC [4]. Tiếp sau đó, vào năm 2019, biểu hiện protein TROP – 2 đã được phát hiện trên khoảng 21% ca NEBC [5]. Đây sẽ là những dự kiện đặc biệt quan trọng trên con đường tìm kiếm những tác nhân điều trị mang tính chất đột phá trong NEBC.
Cho đến thời điểm hiện tại, tất cả những dấu ấn sinh học đã được chấp thuận trong phản hồi ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (biểu hiện PD – L1, gánh nặng về đột biến khối u và tình
trạng bất ổn vi vệ tinh MSI – microsatellite instability status) vẫn âm tính trong trường hợp NEBC, do đó, các bệnh nhân NEBC không phải là những ứng cử viên lý tưởng cho liệu pháp miễn dịch [1].
Tiên lượng
Bất chấp kiểu hình Luminal A hoặc B, hầu hết các nghiên cứu gần đây đều cho thấy rằng NEBC có kết cục dài hạn tồi tệ hơn nhiều so với nhóm ung thư vú không thần kinh nội tiết. Trong số này, nghiên cứu dựa trên dân số từ cơ sở dữ liệu của SEER đã báo cáo OS và thời gian sống thêm bệnh đặc hiệu (DSS – disease specific survival) ngắn hơn đáng kể ở nhóm NEBC [1].
Ca lâm sàng hiện tại
Quay trở lại trên trường hợp lâm sàng này cho thấy rằng để có một đánh giá về mặt hình ảnh học tốt nhất thì bệnh nhân nên được chỉ định chụp PET – CT bởi vì u thần kinh nội tiết về bản chất vẫn là một loại mô bệnh học có đặc tính diễn tiến nhanh, cho di căn xa sớm và tiên lượng xấu, tuy nhiên, điều kiện kinh tế bệnh nhân không cho phép. Trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính hiện tại chỉ ghi nhận vài nốt phổi (P), kích thước khá nhỏ để đánh giá bản chất nên hướng sẽ theo dõi sát trong quá trình điều trị. Nếu bản chất các nốt này là di căn thì vẫn không thay đổi kế hoạch điều trị tiếp theo, bệnh nhân vẫn sẽ được hóa trị nhưng mang ý nghĩa tạm bợ hơn là hỗ trợ. Về mặt hóa mô miễn dịch, bệnh nhân này biểu hiện dương tính 3 trên 4 marker hướng thần kinh nội tiết (Syn, NSE và CD56), do đó có thể chẩn đoán xác định là NEBC. Bệnh nhân đã được phẫu thuật mang tính chất triệt căn, do đó, thời điểm hiện tại, lựa chọn hóa trị hỗ trợ phác đồ EP trên bệnh nhân này là hợp lý với các dự liệu sẵn có. Ngoài ra, chúng ta vẫn còn trong tay phác đồ IP (Irinotecan + Etoposide) và phác đồ CAPTEM (Capecitabine + Temozolomide) cho các trường hợp tái phát hoặc tiến triển, di căn. Tuy nhiên, trong quá trình điều trị cần dự tính các phương pháp hỗ trợ nếu bệnh nhân gặp phải các độc tính. Hơn thế nữa, trên mẫu bệnh phẩm cần làm thêm một số marker của thụ thể nội tiết, Somatostatin, cũng như tình trạng đột biến gen để dự trù các phương án điều trị về sau. Một mặt khác, hội chứng Carcinoid tuy hiếm gặp nhưng vẫn có thể xuất hiện trên các bệnh nhân u thần kinh nội tiết, đặc biệt là khi bệnh tiến triển. Do đó, cần lưu tâm trong quá trình theo dõi bệnh nhân để điều trị kịp thời khi xảy ra.
KẾT LUẬN
U thần kinh nội tiết ở vú hiện nay vẫn mang đến nhiều thử thách cho bác sĩ lâm sàng cả trong chẩn đoán và điều trị. Với các dữ liệu ít ỏi hiện có, chúng ta đã có trong tay khá nhiều các phương án tiếp cận cho thực thể bệnh hiếm gặp này. Một cái nhìn sâu sắc về sinh học phân tử, cùng với việc kết hợp đa mô thức các “vũ khí chiến lược” hi vọng sẽ mở ra một tương lai sáng hơn cho NEBC trong tương lai không xa.
Đọc thêm: Ca lâm sàng ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn sớm: điều trị ngoại khoa
