Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở người lớn tuổi, đáp ứng muộn với corticoid

TÓM TẮT 

Bài viết này chúng tôi sẽ trình bày một trường hợp được chẩn đoán Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) (nguyên phát) ở người lớn tuổi. Triệu chứng trên bệnh nhân này tương đối mờ nhạt. Tuy nhiên, đây sẽ một trong những tình huống phổ biến có thể khiến các bác sĩ lâm sàng, kể cả bác sĩ chuyên khoa có chút bối rối trong việc quản lý. Triệu chứng nhẹ hoặc thậm chí là không có, nhưng số lượng tiểu cầu thấp kéo dài kèm theo các nguy cơ xuất huyết sẽ là một trong những lo ngại quan trọng, chưa kể tác dụng phụ của việc điều trị kéo dài mà hiệu quả thì có phần giới hạn.

Trong tình huống được đề cập ở bài viết này, bệnh nhân cần được tìm nguyên nhân thật cẩn thận vì đây không phải là đối tượng “nguyên phát” điển hình. Việc “truy lùng” các bệnh lý ác tính, tự miễn cần là ưu tiên hàng đầu. Sau khi xác định không tìm được các nguyên nhân, liệu pháp điều trị ức chế miễn dịch với corticoid được đặt ra. Có hai thiên hướng trong việc chọn lựa nhóm corticoid, và ở bệnh nhân này được chọn nhóm có thời gian tác dụng trung bình (hay thường được gọi là nhóm corticoid liều chuẩn, phân biệt với liệu pháp dexamethasone liều cao). Ban đầu, việc đáp ứng tỏ ra không mấy khả quan và bác sĩ lâm sàng đã phải chuẩn bị cho điều trị bước hai. May mắn rằng bệnh nhân đã có đáp ứng muộn sau đó và tiếp tục được giảm liều dần.

GIỚI THIỆU

Mục tiêu của bài viết này chúng tôi sẽ hướng đến cách tiếp cận và quản lý chung đối với bệnh lý Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch cấp tính. Đồng thời đưa ra các vấn đề lưu ý trong việc loại trừ nguyên nhân khác nhau khi chẩn đoán ban đầu, theo các đặc điểm nhóm tuổi: Trẻ em, phụ nữ tuổi sinh nở, người lớn tuổi. Việc chủ quan trong chẩn đoán có thể đưa đến điều trị không phù hợp và kết cục thiếu hiệu quả.

Với các khuyến cáo thực hành cho đến thời điểm hiện tại, mục tiêu của điều trị đã có nhiều thay đổi và các loại thuốc, phương pháp áp dụng cũng có nhiều bước tiến rõ rệt. Mở ra cơ hội cải thiện chất lượng sống cho người bệnh và hạn chế những can thiệp không cần thiết. Đặc biệt trên bệnh nhân ở tình huống lâm sàng này, là một đối tượng nhạy cảm là lớn tuổi, bệnh nền Tăng Huyết áp mạn, sử dụng thuốc cần hết sức thận trọng và cần có các bước thay đổi điều trị phù hợp khi tiên lượng đáp ứng kém. Vì vậy, một điều cần nhấn mạnh rằng mặc dù có hàng loạt các khuyến cáo nhưng trên thực hành, cần cá thể hoá trên đặc tính của bệnh nhân. Và trên cơ sở theo đuổi sát mục tiêu của điều trị: Hạn chế chảy máu – cân bằng chất lượng sống.

Từ khoá: Immune thrombocytopenia, ITP, xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch

TRÌNH BÀY CA LÂM SÀNG

Bệnh nhân nữ, 67 tuổi, nhập viện lần đầu vì bầm da.

Bệnh khoảng 2 tuần, bệnh nhân xuất hiện các vết bầm da lượng ít ở mặt trong hai bên cánh tay, hai bên đùi, không khám và điều trị gì, các vết bầm mờ đi, nhưng cách nhập viện khoảng 3 ngày bệnh nhân xuất hiện thêm các vết khác hai bên cánh tay. Khám tại bệnh viện địa phương, ghi nhận tiểu cầu thấp nên được chuyển tuyến chuyên khoa.

Trong quá trình bệnh, bệnh nhân ăn uống được, không sụt cân, không ghi nhận chảy máu ở bất kỳ vị trí nào khác ngoài xuất huyết da.

Tiền căn: Tăng huyết áp mạn, kiểm soát ổn hiện tại bằng Telmisartan/Amlodipine (40/5mg)

a. Tình trạng lúc nhập viện:

• Tỉnh táo, tiếp xúc được.
• Sinh hiệu: Mạch 98 lần/phút đều rõ, HA 110/70 mmHg, Nhiệt độ 36,5^oC, SpO2 98%/khí trời.
• Da niêm hồng. Ghi nhận các nốt xuất huyết cũ tập trung chủ yếu ở mặt trong cẳng tay bên Phải, đường kính khoảng 7 – 10mm.
• Tim đều rõ, Phổi không rale.
• Bụng mềm, gan lách không to.
• Cổ mềm, không dấu thần kinh khu trú
• Không sờ chạm hạch cổ, hạch nách và hạch bẹn.

b. Xét nghiệm cân lâm sàng

i. Tổng phân tích tế bào máu bằng máy đếm laser:

• Hemoglobin: 11,3 g/dL; MCV 105fL
• Số lượng bạch cầu WBC: 10,92k/uL; Neutrophil: 9,48k/uL (87%) ; Lympho: 1,18k/uL
• Số lượng tiểu cầu: PLT 6k/uL;

ii. Phết máu ngoại biên:

• Neutrophil: 80%
• Lympho: 15%
• Mono: 5%

Tiểu cầu phù hợp lam (Giảm thấp phù hợp tổng phân tích tế bào máu, không có hiện tượng kết chụm)

Không ghi nhận tế bào lạ.

iii. Đông máu:

• Thời gian đông máu PT: 12,4 giây;
• Thời gian đông máu APTT: 28 giây;
• Định lượng Fibrinogen: 4,47 g/L

iv. Xét nghiệm sinh hoá:

• AST: 17 U/L; ALT: 22 U/L; Bilirubin TP: 7,17 umol/L; Bilirubin TT 1,91 umol/L
• Creatinine: 65 umol/L
• Na: 137 mmol/L; K: 4,63; Calci: 1,17mmol/L; Cl: 101,8mmol/L
• LDH 218 U/L; Haptoglobin 1,38g/L;
• Glucose 4,93mmol/L;
• Folate: 11,4ng/ml; B12: 418pg/ml.
• Các xét nghiệm dưới đây đều cho kết quả âm tính hoặc dưới ngưỡng:
  • ANA, anti-dsDNA
  • fT4, TSH
  • HbsAg, HbcAb
  • HCVab
  • HIVab
• Tổng phân tích nước tiểu 10 thông số: Chưa ghi nhận bất thường

v. Chẩn đoán hình ảnh:

• Siêu âm bụng: Chưa ghi nhận bất thường trên hình ảnh siêu âm ổ bụng.
• Siêu âm phần mềm vùng cổ, nách bẹn: Không ghi nhận hạch to.
• Xquang ngực thẳng: Chưa ghi nhận bất thường.
• Chụp cắt lớp vi tính có cản quang (CT-Scan): Không ghi nhận bất thường.

vi. Xét nghiệm tế bào học tuỷ xương (tủy đồ):

Hạt tuỷ khá. Mẫu tiều cầu khoảng 100 tế bào trên lam, đầy đủ giai đoạn. Dòng hồng cầu chủ yếu E.poly – acidophile. Dòng bạch cầu hạt: ưu thế Metamyelocyte – S.Neutrophile. Tỉ lệ blast khoảng 3%. Không thấy tế bào lạ.

Lam máu: Tiểu cầu giảm

Kết luận: Tăng mẫu tiểu cầu.

Các vấn đề tóm tắt trên lâm sàng và cận lâm sàng:

1. Hội chứng xuất huyết da niêm.
2. Giảm tiểu cầu mức độ nặng.
3. Thiếu máu nhẹ, đẳng sắc đẳng bào.
4. Tuỷ đồ tăng mẫu tiểu cầu.

c. Chẩn đoán: Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch cấp tính (mới chẩn đoán).

d. Điều trị

• Khởi động Methylprednisolone liều 32mg/ngày liều tấn công khoảng 2 tuần.

Điều trị bổ trợ:

• Bổ sung thêm antacid vì bệnh nhân có triệu chứng đầy hơi: Guaiazulene /Dimethicone.

Quá trình điều trị nội viện:

• Bệnh nhận được theo dõi với tổng phân tích tế bào máu bằng máy đếm laser mỗi từ 2 – 3 ngày.
• Các tác dụng phụ của corticoid bắt đầu được chú ý sát kể từ tuần thứ ba của điều trị liều tấn công.

e. Diễn tiến tiếp theo

• Trong quá trình nằm viện bệnh nhân không có xuất huyết mới. Nốt xuất huyết ở da mờ dần.
• Số lượng tiểu cầu thay đổi không đáng kể trong vòng 2 tuần đầu, dao động quanh 10k/uL. Đáp ứng từ tuần thứ 3 của điều trị.
• Đường huyết và Huyết áp có dấu hiệu tăng kể từ tuần thứ ba của điều trị.

Hướng điều trị, đánh giá đáp ứng và chiến lược theo dõi.

• Có đáp ứng số lượng tiểu cầu tại thời điểm hiện tại.
• Giảm liều và ngưng ở thời điểm 6 tuần của bắt đầu điều trị.
• Thời điểm đánh giá có “Đáp ứng ban đầu (Initial response)” là 1 tháng nếu tiểu cầu ≥ 30k/uL; Đạt “Đáp ứng bền vững (Durable response)” tại mốc 6 tháng nếu tiểu cầu ≥ 30k/uL [4].

BÀN LUẬN

a. Bàn luận về mặt chẩn đoán

Chẩn đoán xác định Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch.

Tiêu chuẩn chẩn đoán xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch là PLT < 100k/uL và các nguyên nhân giảm tiểu cầu khác được loại trừ [3]. Tức là thao tác quan trọng nhất cần đi làm là tìm tất cả các nguyên nhân gây giảm tiểu cầu có thể trước khi có thể kết luận bệnh. Điều này hiển nhiên là rất vất cả và đòi hỏi phải phối hợp nhiều phương tiện xét nghiệm và hình ảnh học. Tuy nhiên về mặt sinh bệnh học, có sự khác biệt khá đáng kể ở ITP trẻ em và người lớn, trong khi đối tượng trẻ em được cho rằng do sự “bất ổn” trong quá trình thành và cân bằng hệ thống miễn dịch, các triệu chứng xuất huyết ở trẻ nhỏ thường rầm rộ, diễn tiến nhanh nhưng lại thoáng qua và hầu hết đều khỏi hoàn toàn. Trong khi đó, ở người lớn thì thường là thứ phát do một bệnh lý nào đó như bệnh tự miễn hoặc ác tính, thường âm thầm, nhưng 70% là diễn tiến mạn và dễ tái phát [1]. Do đó việc tìm nguyên nhân ở trẻ em có tương đối “nhẹ nhàng” hơn, có thể chẩn đoán chỉ cần dựa vào lâm sàng, tổng phân tích tế bào máu và phết máu ngoại biên. Nhìn một cách toàn diện, các xét nghiệm và tình huống điển hình của ITP bao gồm [4]:

• Giảm tiểu cầu đơn độc (Không thiếu máu, số lượng và thành phần bạch cầu bình thường) trên tổng phân tích tế bào máu. (Thiếu máu vẫn có thể do hậu quả của việc xuất huyết, tuy nhiên cần thận trọng tìm nguyên nhân khác)
• Phết máu ngoại biên có tiểu cầu giảm tương ứng, không có tiểu cầu to, không kết chụm gây giảm giả tạo, không ghi nhận các tế bào non, tế bào lạ, không ghi nhận mảnh vỡ hồng cầu.
• Các xét nghiệm tự miễn loại trừ bệnh lý như Lupus ban đỏ hệ thống, bệnh lý tuyến giáp,… Cần loại trừ khả năng tán huyết (do miễn dịch hoặc không do miễn dịch) đặc biệt khi bệnh nhân có thiếu máu, do tuyệt đối phải loại trừ bệnh lý Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP). Các xét nghiệm miễn dịch càng quan trọng hơn đối với phụ nữ tuổi sinh nở, do sự ưu thế của các bệnh lý tự miễn ở nhóm tuổi này.
• Các thao tác tầm soát ung thư cũng cần đặt ra đối với đối tượng lớn tuổi.

Và dĩ nhiên, để tiến tới các bước trông chờ các xét nghiệm trên âm tính để chẩn đoán ITP, trên lâm sàng cần đánh giá các triệu chứng liên quan đến các bệnh nói trên.

Một câu hỏi và có một số chia rẽ về quan điểm trong vấn đề này là “Có cần xét nghiệm tuỷ đồ” trên bệnh nhân nghi ngờ xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch không?”. Nhiều Hiệp Hội tương đối đồng thuận là cận lâm sàng này là tuyệt đối cần thiết trên các đối tượng không có biểu hiện ITP điển hình, đặc biệt là khi không có giảm tiểu cầu đơn độc, có gan lách to hay có các triệu chứng nghi ngờ bệnh lý tại tuỷ khác. Trước đây đối tượng ≥ 60 tuổi được khuyến cáo làm tuỷ đồ thường quy, nhưng đã có nhiều lập luận trái ngược lại vì tỉ lệ bệnh lý tại tuỷ trên người lớn tuổi có tiểu cầu giảm đơn độc là rất hiếm [2]. Trên bệnh nhân trong tình huống lâm sàng này, bà ta có kèm theo một thiếu máu nhẹ và chúng tôi đã quyết định bổ sung xét nghiệm tuỷ vào thao tác chẩn đoán. Tuỷ đồ có tăng mẫu tiểu cầu (Mẫu tiểu cầu bình thường nằm trong khoảng 20 – 70), không có tế bào lạ hay bất thường các dòng khác. Ủng hộ cho chẩn đoán Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch.

b. Giai đoạn bệnh và điều trị

Theo mốc chẩn đoán và điều trị bệnh, Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch được chia như sau [4]:

• Mới chẩn đoán (Hay cấp tính): Từ 1 – 3 tháng sau chẩn đoán.
• Dai dẳng: 3 – 12 tháng sau chẩn đoán lần đầu.
• Mạn tính: ≥ 12 tháng sau chẩn đoán lần đầu.

Việc phân chia theo thời gian này mặc dù đơn giản nhưng rất có nghĩa trong thực hành, chiến lược điều trị ngày càng rõ ràng hơn để tối ưu hoá hiệu quả và độc tính của điều trị. Điều trị đầu tay trong ITP cấp tính được khuyến cáo mạnh mẽ bao gồm [4]:

• Corticoid (Prednisone liều 1mg/kg hoặc corticoid tương đương – gọi là liều chuẩn, với thời gian tấn công không nên quá 21 ngày. Toàn bộ quá trình sử dụng Prednisone (kể cả giảm liều để ngừng) không nên quá 6 tuần.
• Dexamethasone 40mg/ngày trong 4 ngày với mỗi chu kỳ 14 ngày. Phác đồ này ưu thế ở đối tượng người lớn trẻ tuổi với lợi điểm là bệnh nhân có thể tránh được tác dụng phụ khi sử dụng corticoid kéo dài ở liều chuẩn, tuy nhiên sẽ phải đối mặt với một liều dexamethasone rất lớn, bệnh nhân lớn tuổi không được khuyến cáo và hạn chế ở trẻ em.
• IVIG (Intravenous Immune Globulin): Đắt tiền, ít ưu tiên trừ khi mong muốn nâng tiểu cầu nhanh.
• Anti-D: Hiện không được sử dụng với mục đích này ở Việt Nam.

Điều trị bước hai ở giai đoạn dai dẳng hay mạn tính được chấp nhận nhiều nhất ở ba phương án:

• Rituximab
• Thuốc đồng vận thụ thể thrombopoietin (Eltrombopag).
• Cắt lách (Hạn chế và thường trì hoãn tới giai đoạn mạn tính).

Các phương pháp, thuốc và chế đồ điều trị đều hướng đến mục tiêu:

• Số lượng tiểu cầu cần thiết để bệnh nhân không chảy máu (thay vì mục tiêu là một con số tiểu cầu)
• Tác dụng phụ tối thiểu.
• Chất lượng sống tốt nhất.

Truyền tiểu cầu:

• Đây cũng là một vấn đề gây tranh cãi, nhìn chung các Hiệp hội khuyến cáo chỉ truyền tiểu cầu khi bệnh nhân có xuất huyết nhiều trên lâm sàng. Truyền tiểu cầu có thể hạn chế việc chảy máu nhưng tác dụng thường thoáng và trong vòng vài giờ và không làm thay đổi kết cục[5]. Phối hợp truyền tiểu cầu, IVIG và corticoid trong điều trị cấp cứu thì được đồng thuận cao [3].

c. Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị

Theo Hiệp hội Huyết Học Hoa Kỳ 2019 [4]:

KẾT LUẬN

Xuất huyết giảm tiểu cầu là bệnh lý khá phổ biến, tuy nhiên chẩn đoán bệnh không phải là điều dễ dàng. Trọng tâm trong chẩn đoán để bắt đầu chọn chiến lược điều trị là tìm kiếm các nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu, việc này đòi hỏi nhiều đánh giá thận trọng từ bác sĩ lâm sàng, trong đó có 3 chìa khoá quan trọng nhất để tìm nguyên nhân bệnh: Triệu chứng lâm sàng ngoài chảy máu (Ví dụ như sụt cân, sốt, đau khớp, gan lách to,…), xét nghiệm tổng phân tích tế bào và phết máu ngoại biên. Cần đặc biệt chú ý các bệnh lý tự miễn ở phụ nữ tuổi sinh nở và bệnh lý ác tính ở người lớn tuổi. Chiến lược điều trị ITP cấp tính chủ yếu xoay quanh corticoid, với hai sự lựa chọn chủ yếu là dexamethasone và prednisone (hoặc methylprednisone). Mục tiêu then chốt trong điều trị là duy trì mức tiểu cầu đủ để bệnh nhân không chảy máu và cân bằng chất lượng sống với hạn chế tác dụng phụ của điều trị.

Đọc thêm: Ca lâm sàng ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura-TTP)