TỔNG QUAN
Trong những năm gần đây, tỷ lệ bệnh thận mạn gia tăng nhanh chóng, làm thay đổi cơ cấu bệnh tật, gia tăng chi phí điều trị, gây ảnh hưởng đến ngân sách dành cho ngành y tế của từng quốc gia. Bệnh thận mạn tính dù nguyên nhân tiên phát hoặc thứ phát đều tiềm ẩn nhiều biến chứng cấp hoặc mạn tính nguy hiểm; trong đó biến chứng tim mạch thường gặp nhất và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong (Chiếm khoảng 38% trong các nguyên nhân gây tử vong ở bệnh nhân lọc máu) [1].
Một trong những yếu tố chính góp phần vào làm tăng rõ rệt tỷ lệ tử vong do tim mạch và tỷ lệ mắc bệnh là bệnh lý mạch máu nói chung [2]. Trên những bệnh nhân thận nhân tạo, vôi hóa tại động máu chủ và động mạch vành đã được xác định như một yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh lý tim mạch [3]. Mặc dù vôi hóa mạch máu được coi là một quá trình lão hóa tự nhiên, sự hiện diện của vôi hóa trong thành động mạch có liên quan đến mức nguy cơ cao gấp 3-4 lần đối với các vấn đề tim mạch và tử vong do tim mạch [4]. Đáng chú ý, vôi hóa mạch máu được quan sát thấy cả trên những bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ có tuổi rất trẻ, những người thường ít có những yếu tố nguy cơ điển hình của bệnh lý tim mạch (Như: Tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, hút thuốc) [5]. Vôi hóa hệ tim mạch được xem như một trong những yếu tố nguy cơ của tử vong do tim mạch ở những bệnh nhân thận nhân tạo.

CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA VÔI HÓA MẠCH MÁU Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN TÍNH
Hiện tượng vôi hóa động mạch thường xảy ra đối với động mạch vành, động mạch thận, động mạch mạc treo, ở những nơi thường có lưu lượng tuần hoàn cao hơn. Vôi hóa động mạch vành khi so sánh giữa hai nhóm bệnh nhân có mức lọc cầu thận lớn hơn 60 ml/ph/1,73m2 da và nhỏ hơn 30ml/ph/1,73m2 thì tỷ số nguy cơ là 2,82. Tại thời điểm bắt đầu lọc máu chu kỳ có 50-60% bệnh nhân có vôi hóa động mạch vành. Sự dày lên và căng cứng hệ động mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn còn bị ảnh hưởng bởi nồng độ Ure và Acid Uric máu tăng cao. Nồng độ Ure, Acid Uric máu tăng cao sẽ dẫn đến sự lắng đọng lên thành động mạch, gây tình trạng nhiễm các chất trên, hậu quả là thành động mạch càng dày và cứng hơn. Vì vậy, ở bệnh nhân bệnh thận mạn, các động mạch ngoại vi nằm nông dưới da khi sờ vào dễ dàng nhận thấy căng cứng, không thấy cảm giác mềm mại như ở người bình thường. Các động mạch khác nằm sâu hơn cũng đều có đặc điểm tương tự, và động mạnh chủ cũng không là một ngoại lệ [6].
Tất cả động mạch kích thước lớn hoặc trung bình, tiểu động mạch đều có thể bị vôi hóa; kể cả quai động mạch chủ, động mạch chủ ngực và động mạch chủ bụng. Các tĩnh mạch hầu như không bị vôi hóa, trừ khi bị tổn thương hoặc động mạch hóa [7]. Sự khác nhau có lẽ là do sự khác biệt về lực cơ học và cấu trúc mô học giữa động mạch và tĩnh mạch.
VÔI HÓA CÁC LỚP THÀNH ĐỘNG MẠCH
Trong những bệnh nhân bệnh thận mạn, có hai type vôi hóa mạch máu, với cơ chế bệnh sinh khác nhau [8].
– Vôi hóa lớp trung mạc:
Vôi hóa lớp trung mạc là kết quả kết hợp của hai quá trình: Sự thay đổi kiểu hình các tế bào cơ trơn mạch máu thành các tế bào giống nguyên bào xương và quá trình viêm tại chỗ [8]. Việc thay đổi kiểu hình khởi đầu bằng tăng Phosphat máu, tăng Calci máu và có thể cả tăng nồng độ hormone PTH. Tăng Phosphat máu làm tăng hoạt động của các chất vận chuyển phụ thuộc Natri, như PiT-1 và PiT-2, dẫn đến sự điều chỉnh gene liên quan đến khoáng hóa chất nền. Cả tăng Calci và tăng Phosphat máu đều làm tăng giải phóng các túi chất nền, dẫn đến lắng đọng Hydroxy-Apatit. Cơ chế phân tử điều hòa các quá trình này chưa được xác định hoàn toàn, nhưng có khả năng liên quan đến việc ức chế các gene mục tiêu bởi microRNA (miRs) [9].
– Vôi hóa lớp nội mạc:
Vôi hóa nội mạc là hậu quả thứ phát của việc hình thành xơ vữa động mạch. Cơ chế bệnh sinh của xơ vữa động mạch là giống nhau giữa bệnh nhân bệnh thận mạn và không có bệnh thận mạn.
Tuy nhiên, những cơ chế tham gia làm vôi hóa nội mạc (Như: Áp lực lên thành mạch, viêm cục bộ), và vôi hóa các vi mô tế bào cơ trơn mạch máu và đại thực bào, được khuếch đại lên ở bệnh nhân bệnh thận mạn [10]. Nhiều tác nhân gây ra vôi hóa lớp trung mạc (Như: Tăng phosphat máu, tăng Calci máu, cường tuyến cận giáp) có khả năng làm nặng thêm vôi hóa lớp nội mạc. Ngoài ra, xơ cứng động mạch gây ra bởi vôi hóa lớp trung mạc có khả năng tham gia trực tiếp gây áp lực lên thành mạch, xơ vữa động mạch, và vôi hóa lớp nội mạc [11].

Sự tác động phối hợp của nhiều yếu tố nguy cơ, bao gồm rối loạn huyết động, tổn thương niêm mạc động mạch, tác động của các yếu tố tấn công, giảm vai trò của các yếu tố bảo vệ đã tạo ra điều kiện để gây tổn thương hệ động mạch, trong đó, nặng nề nhất là động mạch vành và động mạch chủ ở bệnh nhân bệnh thận mạn. Hậu quả của các tác động này gây ra các biểu hiện tổn thương động mạch đặc trưng cho bệnh thận mạn, đó là vữa xơ động mạch và xơ cứng động mạch [13].

Tăng Ure máu trong bệnh thận mạn gây rối loạn sự cân bằng sinh lý giữa các yếu tố vận mạch tại nơi tổn thương, gia tăng các chất có tác dụng gây vữa xơ, như Endothelin, các cytokin, giảm các chất chống lại quá trình gây vữa xơ, như Nitrit Oxid, Prostacyclin; thêm vào đó, sự tăng hoạt của hệ Renin – Angiotensin – Aldosteron làm co thắt động mạch thận càng làm gia tăng nguy cơ gây vữa xơ động mạch [15]. Vữa xơ động mạch tạo điều kiện cho sự lắng đọng các chất như Calci, Phospho; dần dần hình thành hiện tượng xơ cứng, vôi hóa hệ động mạch. Đây được xem là tổn thương đặc trưng của động mạch ở bệnh nhân bệnh thận mạn có giảm mức lọc cầu thận. Ngoài ra, ở bệnh nhân bệnh thận mạn còn có thêm tình trạng thiếu máu, quá tải thể tích, làm tăng lưu lượng và vận tốc dòng chảy, gây ra dày lớp nội mạc động mạch. Tăng huyết áp làm tăng sức căng thành động mạch, gây phì đại mạch máu, tăng bề dày lớp nội – trung mạc, giảm đường kính lòng mạch, dẫn đến giảm sự chun giãn của hệ động mạch. Trên nền hệ động mạch bất thường, khi có sự lắng đọng của Calci càng làm cho thành động mạch dày và cứng. Động mạch bị vôi hóa, xơ cứng và mất độ chun giãn thường xuyên trong tình trạng hẹp khẩu kính động mạch là nguyên nhân gây tăng huyết áp với chỉ số huyết áp rất cao, khó kiểm soát (Tăng huyết áp kháng trị) [6].
VAI TRÒ CỦA QUÁ TRÌNH VIÊM
Quá trình viêm đóng một vai trò quan trọng trong vôi hóa. Việc xâm nhập các đại thực bào làm giải phóng các cytokin tiền viêm, làm thúc đẩy dòng tế bào lympho và tế bào cơ trơn [16]. Những vi hạt giải phóng từ đại thực bào hoặc đại thực bào chết theo chương trình tạo thành nguồn gốc của quá trình vôi hóa; những yếu tố điều hòa quá trình viêm có nguồn gốc đại thực bào (Như: Enzyme tiêu hủy cấu trúc nền MMPs, Cathepsin S…) tham gia làm tan rã các sợi đàn hồi và thành phần chất nền trong thành mạch. Tất cả điều này thúc đẩy quá trình vôi hóa.
Tuy nhiên, vẫn chưa thực sự rõ ràng về việc sự biến đổi thành xương của tế bào cơ trơn mạch máu và sự khoáng hóa có gây ra hoặc ảnh hưởng đến quá trình viêm cục bộ hay không [8].

CÁC HẠT CALCI-PROTEIN VÀ CÁC CHẤT ỨC CHẾ
Các hạt Calci-protein là các hạt lưu hành được tạo thành từ các tinh thể Calci-Phosphat và các protein liên kết Chaperone (Các protein hỗ trợ quá trình “cuộn – gấp” và “duỗi – mở”, cũng như lắp ráp hoặc tách các đại phân tử). Các protein Chaperone ức chế quá trình tinh thể hóa của Calci/Phosphat trong máu ngay tại nồng độ huyết thành sinh lý của Calci và Phosphat. Protein Chaperone chiếm nhiều nhất là Fetuin A [17].
Việc giảm nồng độ của Fetuin A cho phép sự kết tủa của Calci-Phosphat. Huyết thanh của bệnh nhân lọc máu chu kỳ với nồng độ Fetuin A thấp đã cho thấy có làm giảm khả năng ức chế hình thành kết tủa Calci-Phosphat [18]. Kết tủa Calci-Phosphat tăng sẽ góp phần làm vôi hóa mạch máu. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra sự liên hệ giữa nồng độ Fetuin A thấp và tăng vôi hóa mạch máu [19]. Quá trình viêm hệ thống và thiểu dưỡng trong hội chứng tăng ure máu cũng liên quan với giảm biểu hiện của Fetuin A [19].
Thành phần protein trong các hạt Calci-protein còn có MGP và GRP, giống như Fetuin A, cũng có tác dụng bảo vệ chống lại quá trình vôi hóa [8]. MGP và GRP là các protein phụ thuộc vào Vitamin K. Việc ức chế MGP và GRP có lẽ góp phần làm vôi hóa mạch máu ở những bệnh nhân điều trị bằng Wafarin [20].
Trong trường hợp có sự giảm biểu hiện của các protein ức chế, tăng Phosphat máu có thể dẫn đến việc hình thành các hạt Calci-protein lớn “thứ cấp”, làm nặng hơn quá trình viêm tại chỗ và bắt đầu quá trình tinh thể hóa, do đó, tham gia vào quá trình vôi hóa mạch máu [21]. Tỷ lệ hình thành từ các hạt Calci-protein “sơ cấp” thành “thứ cấp” phản ánh khả năng bảo vệ của từng cá nhân với sự vôi hóa sai lệch vị trí [22]. Tỷ lệ hình thành thấp hơn phản ánh sự bảo vệ tốt hơn chống lại sự vôi hóa. Trong những nghiên cứu về bệnh nhân bệnh thận mạn không lọc máu chu kỳ [23], về bệnh nhân ghép thận [24], và bệnh nhân lọc máu chu kỳ [25], giá trị T50 (Thời gian chuyển đổi 1/2 tổng lượng hạt Calci-protein “sơ cấp”” thành “thứ cấp”) nhỏ hơn có liên quan đến tỷ lệ tử vong (Sau khi hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu).
NHỮNG TÁC NHÂN KHÁC
Những tác nhân khác ức chế quá trình vôi hóa bao gồm: Klotho, Pyrophosphat, Osteoprotegerin và Magie.
– Klotho:
Klotho là một protein màng, biểu hiện chủ yếu tại thận, và giảm khi suy thận tiến triển [26]. Klotho làm tăng bài tiết Phosphat và ức chế cơ trơn mạch máu hấp thu Phosphat [27].

– Pyrophosphat:
Pyrophosphat được sản xuất từ các tế bào cơ trơn mạch máu, làm ức chế hình thành Hydroxy-Apatit. Pyrophosphat bị suy giảm ở những bệnh nhân bệnh thận mạn, đặc biệt khi có lọc máu chu kỳ [28]. Trong các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm, việc sử dụng Pyrophosphat làm giảm sự vôi hóa sai lệch vị trí, nhưng không thấy có ảnh hưởng rõ ràng trên xương [29].
– Osteoprotegerin:
Osteoprotegerin cạnh trạnh với chất kích hoạt thụ cảm thể của phối tử NF-kB (RANKL) và các thụ cảm thể của nó trên màng tiền hủy cốt bào [30]. RANKL và Osteoprotegerin lần lượt có vai trò thúc đẩy và bảo vệ chống lại quá trình vôi hóa mạch máu [31]. Tuy nhiên, hiệu quả lâm sàng về hoạt tính của Osteoprotegerin chưa thực sự rõ ràng, và cả nồng độ huyết thanh cao hoặc thấp của Osteoprotegerin cũng có sự liên quan đến quá trình vôi hóa mạch máu [32].

– Magie:
Một số nghiên cứu thực nghiệm đã gợi ý rằng việc sử dụng Magie làm ngăn chặn vôi hóa mạch máu [33]. Những cơ chế được gợi ý bao gồm ức chế phát triển tinh thể Calci-Phosphat trong tuần hoàn, do đó, giảm kết tủa Calci-Phosphat, ngăn chặn chuyển đổi kiểu hình của cơ trơn mạch máu thành nguyên bào xương [33].
Những yếu tố điều hòa tiềm năng khác bao gồm: Actvin-A, BMPs, Osteopontin và protein liên quan PTH (PTHrP) [34] [35].

Đọc thêm: Yếu tố nguy cơ của vôi hóa mạch máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính